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本文介绍了一项由Ravikrishnan P. Jayakumar、Manu S. Madhav、Francesco Savelli、Hugh T. Blair、Noah J. Cowan与James J. Knierim等人合作完成的研究。其中，Ravikrishnan P. Jayakumar与Manu S. Madhav为共同第一作者，Noah J. Cowan与James J. Knierim为共同通讯作者。研究单位包括约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的机械工程系、Zanvyl Krieger心智/脑研究所、计算感知与机器人实验室，以及加州大学洛杉矶分校（UCLA）心理学系。该论文于2019年2月11日在线发表于《Nature》杂志，题为《Recalibration of path integration in hippocampal place cells》。

这项研究属于系统神经科学与空间认知领域。海马体中的位置细胞（place cells）是哺乳动物脑内“认知地图”（cognitive map）的基本单元。为了确定动物在环境中的位置，位置细胞被认为依赖两种相互作用的机制：一是通过熟悉的地标（landmarks）感知动物相对于地标的位置；二是通过路径整合（path integration）测量动物从先前位置移动的距离和方向。路径整合机制需要一个精细调节的增益因子（gain factor），将动物的自我运动信息转化为认知地图上的位置更新，同时依靠外部地标来纠正累积的定位误差。以往基于路径整合的海马位置细胞与内嗅皮层网格细胞（grid cells）模型通常将路径整合增益视为常数，但人类行为学研究提示该增益可能具有可塑性。研究者提出假设：持续暴露于自我运动线索与外部地标反馈之间的冲突，可能改变路径整合增益。本研究旨在利用大鼠海马CA1区位置细胞的电生理证据，检验路径整合增益是否是一个高度可塑的变量，并探究视觉地标是否不仅提供误差校正信号，还能快速微调路径整合计算本身。

为实现这一目标，研究者设计并搭建了一套增强现实（augmented-reality）穹顶装置。该装置类似于天文馆，在一个直径2.3米的半球形穹顶内表面投射视觉地标阵列。穹顶中心放置一个环形跑道（外径152.4厘米，内径45.7厘米），大鼠佩戴身体束具并通过径向臂与中心换向器相连，可以在环形跑道上自由跑动。与当代虚拟现实系统不同，该装置完整保留了大鼠的前庭、本体感觉和运动传出副本等自然自我运动线索。视觉地标阵列由三个地标组成，投射在穹顶内表面。实验者通过一个实验增益（experimental gain, g）控制地标随大鼠运动的旋转速度，从而在大鼠的自我运动感知与视觉地标运动之间制造持续性冲突。实验记录来自五只雄性Long–Evans大鼠海马CA1区的位置细胞。每次实验分为四个阶段（epoch）：第一阶段（epoch 1）为基线条件，地标静止（g=1）；第二阶段（epoch 2）为增益渐变阶段，g从1逐渐变化到目标值；第三阶段（epoch 3）为增益保持阶段，g维持在目标值（gfinal）；第四阶段（epoch 4）为地标关闭阶段，以评估增益调整效应是否在地标消失后仍然持续。研究者记录并分析了在增益小于1、等于1和大于1条件下位置细胞的放电模式。当g<1时，地标以比大鼠慢但成比例的速度同向移动；当g>1时，地标反向移动，使大鼠在地标参照系中的运动距离大于实验室参照系。

在数据处理方面，研究者开发了一种基于空间频谱解码（spectral decoding）的算法，用于估计海马增益（hippocampal gain, h）。该方法利用位置细胞在环形跑道上放电的周期性，计算每个神经元放电模式的空间频率，并取同一时间段内所有记录神经元的空间频率中位数作为群体海马增益h。该算法对重映射（remapping）事件具有鲁棒性。研究者还计算了相干性分数（coherence score）以衡量单个神经元的增益与群体增益的一致性，并通过空间信息分数（spatial information score）比较实验室参照系与地标参照系中的空间信息量。此外，研究者对行为变量（如平均跑动速度、暂停频率、暂停时长、暂停间隔时间与空间间隔）进行了分析，并采用多元回归检验这些行为变量是否能够解释海马增益的变化。

研究结果显示，在增益调整条件下，CA1区神经元在地标参照系中表现出正常的、空间特异性的位置野（place fields），但在实验室参照系中则没有。当g被逐渐降低至0时，位置野在实验室参照系中变得越来越大，最终跨越多个圈数，但在实验室参照系中维持正常空间选择性。当g被设定为整数比（如3/1或1/2）时，神经元在地标参照系中保持每圈一个位置野，而在实验室参照系中则分别以每圈三次或每隔一圈一次的模式放电。即使发生重映射现象，新出现或消失的位置细胞也仅在地标参照系中显示正常位置野。在83.33%的实验阶段中，海马增益h与实验增益g的比值接近1，表明地标阵列对位置细胞放电具有稳健控制。空间信息分析显示，地标参照系中的信息量显著高于实验室参照系。尽管地标控制占主导，位置野仍会在地标参照系中缓慢漂移，漂移方向与路径整合对地标定义位置的系统性低估或高估一致。这种漂移提示路径整合与地标参照系之间存在持续冲突。更关键的是，在第四阶段关闭地标后，海马增益h并未恢复到基线值1，而是保持在介于1与gfinal之间的水平。gfinal与地标关闭后前12圈估计的h之间存在显著线性关系（Pearson’s r=0.94, p=3.4×10⁻²¹）。该线性关系在地标关闭后第13至24圈仍然保持（Pearson’s r=0.85, p=2.04×10⁻⁸），且前12圈与后12圈的h高度相关（Pearson’s r=0.96, p=1.16×10⁻¹⁵），表明再校准后的增益至少在18圈内保持稳定。行为分析显示，gfinal强预测h，而行为变量的影响可忽略不计。

本研究的结论是：路径整合系统使用一个可修改的增益因子，该增益可在行为时间尺度上被再校准，并能在地标消失后至少维持数分钟。这种再校准在性质上类似于小脑对前馈运动指令的再校准以及前庭-眼动反射（vestibulo-ocular reflex）增益的适应性变化。研究者提出，视觉地标不仅提供误差校正信号，还能快速微调路径整合计算本身。这一精细调节可能用于在不同行为条件下维持路径整合信号的准确性、同步不同类型的自我运动信号，以及协调内嗅皮层背腹轴上不同网格尺度所需的离散增益集合。该研究的意义在于首次用生理学证据证明了认知现象中路径整合增益的可塑性，并为理解外部感觉输入与内部神经动力学之间的相互作用提供了新的实验范式。

本研究的亮点包括：设计了一套保留自然自我运动线索的增强现实穹顶系统，能够在清醒自由活动的大鼠中系统操纵视觉地标与路径整合之间的冲突；开发了基于空间频谱解码的海马增益估计方法，该方法对重映射事件具有鲁棒性，并能同时估计群体水平的路径整合增益；首次证明了海马位置细胞的路径整合增益可以在行为时间尺度上被视觉地标冲突再校准，且这种再校准在地标消失后仍能持续。

此外，研究还观察到地标控制的失效现象。在部分实验阶段中（主要发生在g且增益值较低的情况下），位置细胞不再被地标稳定控制，而是在实验室与地标参照系中同时漂移。这种现象与内嗅皮层网格细胞在增益降低时改变空间尺度的报道一致，提示地标与路径整合之间的冲突可能导致空间表征的不同适应模式。研究者还发现海马中间神经元（interneurons）也表现出与锥体细胞一致的增益再校准，进一步支持海马局部网络作为一个整体参与了路径整合增益的可塑性调节。