本文为类型c文件，即USP通则文件，非单篇原创研究论文或综述。以下为该文件内容的综合报告。
本文为美国药典委员会（USPC）发布的通则文件，文件编号为〈1665〉，官方状态为2022年5月1日起生效，访问日期为2025年2月17日。文件标题为《用于生产药品和生物制品原料药及制剂的塑料组件和系统的表征与确认》（Characterization and Qualification of Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products）。该文件的DOI为https://doi.org/10.31003/uspnf_m11136_02_01，属于USP-NF中的通则章节。
该文件与USP通则〈665〉紧密相关。〈665〉确立了塑料组件化学表征和确认的检测要求，而〈1665〉则提供背景信息、关键概念和补充指导，旨在帮助使用者理解和正确应用〈665〉。
1. 范围与基本概念
本通则适用于所有药品（包括小分子化学药和生物制品）以及生物制品原料药（DS）的制造过程。具体涵盖的制造组件包括：流体传输组件（如管路和连接器）、混合反应发酵组件（如罐衬里、混合袋、生物反应器、叶轮、管路和容器端口）、储存组件（如原料、试剂和中间体容器及其端口/管路）、加工组件（如过滤器和层析柱）、灌装组件（如灌装针头）以及辅助组件（如O型圈、垫片、止回阀、隔膜、泵表面和传感器）。
化学合成的小分子原料药（API）不在本通则范围内，因为这些物质已经过充分表征且工艺设备相关浸出物（Process Equipment-Related Leachables, PERLs）水平足够低。但上游涉及反应性工艺流（如高比例有机溶剂、极端pH、高温、长接触时间、多组件接触且纯化有限）的API制造，应基于良好科学判断逐案考虑是否应用本通则。
一次性使用系统和多次使用系统均适用。橡胶类弹性体组件（如O型圈和垫片）可能产生PERLs，但不在本通则范围内，可参考〈381〉中的相关检测和规格。辅助物品（如勺子、漏斗、移液管、量筒、称量皿和烧杯）因其使用条件不太可能向工艺流中引入PERLs，不在本通则范围内。
2. 评估流程
组件评估采用两阶段方法：初始评估（Initial Assessment）和风险评估（Risk Assessment）。
初始评估涉及三个关键问题：（1）组件是否在制造过程中与工艺流、生物制品原料药或药品直接接触；（2）接触的工艺流是否为液体或半固体；（3）是否存在可比的对照组件（Comparator Component），且能否建立等效性。如果组件仅接触辅助流（Auxiliary Stream）或仅接触固体/气体工艺流，则无需进一步表征即视为合格。如果存在等效的对照组件且能满足材料、制造工艺、功能、预处理、使用条件、使用前准备和产出物类型七个方面的等效性要求，则无需按〈665〉进行测试即可完成确认。存在微小差异时，需通过风险评估确定该差异对组件适用性的影响不显著，否则必须按风险评估的要求进行测试。
风险评估采用风险评价矩阵（Risk Evaluation Matrix），将风险分为低、中、高三个等级。风险矩阵的两个核心维度为浸出（Leaching）和存留（Persistence），即组件在工艺流中被浸出的可能性以及PERLs在制造过程中存留到最终药品中的可能性。风险评估需考虑以下因素：组件的化学和物理性质（浸出倾向）、工艺流的化学性质（浸出能力）、接触条件（温度、时间等驱动力）、下游纯化步骤清除或稀释PERLs的能力，以及药品的固有风险（剂型、临床剂量、治疗周期等）。附录中提供了一个风险评价矩阵的示例，采用四个维度（接触时间、接触温度、工艺流化学组成、组件材料化学组成）分别评为1、2、3级，然后组合为数值风险序列（如3333），并与表征水平建立对应关系。此外还包括清除（Clearance）和临床使用两个缓解因子（Mitigating Factor），可将表征水平下调一档或直接确定为最低水平。低风险对应一般化学检测（最差条件提取液），中等风险对应有机浸出物谱分析（最差条件提取液），高风险对应多种提取液下的有机浸出物谱分析及元素分析。
3. 标准提取方案
标准提取方案（Standard Extraction Protocol）规定了三种提取液：50%乙醇-水溶液（溶液C1，针对含有机溶剂、脂质、蛋白质或血液成分的工艺流）、pH 3盐溶液（溶液C2，针对低pH条件）和pH 10缓冲液（溶液C3，针对高pH条件）。提取温度为40°C以加速提取过程而不改变提取机制。提取时间因组件类型而异，从1天到21天不等。21天40°C的提取经Arrhenius方程推算约相当于室温22°C下73天或冷藏5°C下237天的接触。组件提取后表面积与提取液体积比（SA/V）目标为6 cm²/mL。对于动态提取，可通过搅拌或再循环进行。
关于提取液的替换：pH 3的提取液C2可用0.1 M磷酸替代，两者提取物谱足够相似。但pH 10的提取液C3不能用0.5 N氢氧化钠替代，因为两者的提取物谱可能显著不同。当工艺流pH>10且满足四个条件时，可用接触溶液替代C3溶液。替代溶剂不应被用于浸出能力较弱的工艺流。不允许用水替代提取液，因为水的提取物谱介于极端pH水溶液之间。
当标准提取方案中的提取条件与制造条件不匹配（如组件在标准提取液下发生不相容、极端制造条件下的替代提取）时，需设计并论证替代提取方案。清洗、冲洗、灭菌、调理等制造前处理步骤若其溶液被导至废液且不与工艺流直接相连，则不需要用这些溶液进行提取测试。但这些步骤可能改变组件的浸出物谱，特别是多次重复使用的情况下，需在组件使用寿命的不同阶段建立浸出物谱。
4. 提取液的化学分析
低风险组件需对溶液C1提取物进行非挥发性残留物（Nonvolatile Residue, NVR）和紫外吸收（UV Absorbance）测定。NVR若过高，表明低风险判断可能低估了实际风险，应将风险等级提升至中等并执行完整的有机浸出物谱分析。中等风险组件需对溶液C1进行完整的有机浸出物谱分析。高风险组件则需要使用三种提取液分别建立完整的有机浸出物谱，并根据需要分析提取元素（如采用电感耦合等离子体原子发射光谱法ICP-OES，参考〈233〉）。
有机浸出物的报告应基于分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold, AET），参考〈1663〉。所采用的色谱方法应经过适当确证以适合其目的。
5. 组件的化学确认
制造系统的化学合格性需满足两个条件：（1）系统由经过充分表征且有目的地选择的组件构成；（2）制造系统通过适当的化学测试（如组件浸出物谱分析或药品浸出物检测）以及毒理学评估被确认为安全。低风险组件的确认要求完成指定测试并审查测试结果是否验证了风险分类。中等和高风险组件的确认要求完成指定测试、对浸出物谱可能对工艺和产品质量的影响进行评估、并确认该影响不损害工艺效率和产品适用性。毒理学评估应针对每个相关的浸出物或PERL分别进行，以证明患者安全性不受影响。替代确认方法和验收标准可在合理情况下使用，但需获得监管机构同意。
6. 术语表
文件定义了辅助流（Auxiliary Stream）、表征（Characterization）、对照组件（Comparator Component）、组件（Component）、浸出物（Extractable）、浸出物谱（Extractables Profile）、提取研究（Extraction Study）、隔离组件（Isolated Component or System）、浸出物（Leachable）、制造系统（Manufacturing System）、工艺（Process）、工艺设备相关浸出物（PERL）、工艺流（Process Stream）、确认（Qualification）和系统（System）等关键术语。
该通则的核心价值在于为药品和生物制品制造中塑料组件的风险分级、化学表征和确认提供了标准化框架，助力使用者基于科学和风险的原则，确保制造组件不会对药品的安全性、有效性或稳定性产生不利影响。