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Ghrelin类似物对内脏和躯体痛觉过敏的缓解作用研究

作者及机构
本研究由Ehsan N. Mohammadi（美国俄克拉荷马大学健康科学中心生理学系、俄克拉荷马神经科学中心）、Tijs Louwies（同前）、Claudio Pietra（瑞士Helsinn Healthcare SA）、S. Robert Northrup（美国Helsinn Therapeutics Inc.）和Beverley Greenwood-Van Meerveld（俄克拉荷马大学健康科学中心）共同完成，发表于2020年的《Journal of Experimental Pharmacology》。

学术背景
研究领域为神经药理学与胃肠病学交叉领域，聚焦于Ghrelin（一种由胃黏膜内分泌细胞产生的28氨基酸肽）及其受体（GHS-R1a）在疼痛调控中的作用。既往研究表明，Ghrelin可通过抑制促炎细胞因子释放缓解炎症性和神经病理性疼痛，但其在非炎症性内脏及躯体痛觉过敏中的作用尚未明确。本研究旨在探索两种Ghrelin类似物（HM01和Ipamorelin）在无结肠炎症的急性痛觉过敏模型中的镇痛效果，并验证其作用是否通过Ghrelin受体介导。

研究意义
内脏痛觉过敏是肠易激综合征（IBS）的核心症状，约60%的IBS患者合并纤维肌痛（一种以肌肉疼痛为特征的疾病）。现有研究提示，内脏与躯体感觉传入在脊髓水平存在会聚（viscero-somatic convergence），但缺乏针对非炎症性痛觉过敏的干预策略。本研究为开发新型镇痛药物提供了理论依据。

研究流程与方法
1. 动物模型构建
- 研究对象：101只雄性Sprague Dawley大鼠（300–400 g），分为结肠敏感性测试组（n=4/实验组）和躯体敏感性测试组（n=9/实验组）。
- 痛觉诱导：通过结肠灌注0.6%乙酸（1.5 mL）诱发非炎症性内脏痛觉过敏，对照组灌注生理盐水。

1. 药物干预

   • Ghrelin类似物：
     
     • HM01（中枢及外周活性）：口服给药（1–30 mg/kg）。
       
     • Ipamorelin（外周限制性）：静脉注射（0.1–10 mg/kg）。
       
   • 拮抗剂验证：口服Ghrelin受体拮抗剂H0900（30 mg/kg）以阻断类似物作用。
     

2. 行为学检测

   • 内脏敏感性：通过结直肠扩张（CRD）诱发腹肌收缩（VMR），记录0–60 mmHg压力梯度下的收缩次数。
     
   • 躯体敏感性：使用Von Frey纤维丝测定后爪缩回阈值，计算三次测试的平均值。
     

3. 数据分析

   • 采用双因素ANOVA（内脏敏感性）和单因素ANOVA（躯体敏感性）进行统计，显著性阈值设为p<0.05。
     

创新方法
- 非炎症性痛觉模型：0.6%乙酸灌注可特异性激活结肠感觉传入神经，不引发显著炎症（通过组织学验证）。
- 外周限制性药物设计：Ipamorelin无法透过血脑屏障，可明确区分中枢与外周机制。

主要结果
1. Ghrelin类似物的镇痛效应
- 内脏痛觉：HM01（10 mg/kg）和Ipamorelin（1 mg/kg）显著降低CRD诱导的腹肌收缩次数（40 mmHg时分别减少45%和50%，p<0.001）。
- 躯体痛觉：两种药物均逆转乙酸诱导的后爪机械性异常性疼痛（allodynia），缩回阈值恢复至基线水平（p<0.0001）。

1. 受体特异性验证

   • 拮抗剂H0900完全阻断HM01和Ipamorelin的镇痛作用（p>0.05 vs. 乙酸对照组），证实其依赖Ghrelin受体（GHS-R1a）。
     

2. 剂量依赖性

   • HM01的镇痛效果呈剂量依赖性（1–30 mg/kg），而Ipamorelin在1 mg/kg时已达最大效应。
     

结果逻辑链
- 乙酸灌注→内脏传入神经敏化→脊髓水平会聚→躯体痛觉过敏；
- Ghrelin类似物通过受体抑制外周/中枢敏化→双向镇痛。

结论与价值
1. 科学价值
- 首次证明Ghrelin受体机制在非炎症性痛觉中的调控作用，扩展了Ghrelin的生理功能认知。
- 明确外周限制性药物（Ipamorelin）的镇痛效果，为开发低中枢副作用的镇痛药提供方向。

1. 应用价值
   
   • 针对IBS和纤维肌痛的共病机制，提出靶向Ghrelin受体的治疗策略。
     
   • HM01的长半衰期和脑渗透性可作为慢性疼痛干预的候选分子。
     

研究亮点
1. 创新发现
- 揭示了Ghrelin在无炎症状态下的镇痛作用，突破既往局限于炎症/神经病理性疼痛的研究范式。
2. 方法学优势
- 结合内脏与躯体双模态痛觉评估，全面解析痛觉传导的会聚机制。
3. 转化潜力
- Ipamorelin的外周限制性特性可避免中枢副作用，具备临床转化优势。

其他价值
- 研究得到Helsinn制药公司支持，提示工业界对Ghrelin靶点开发的兴趣。
- 初步结果曾于2014年美国神经科学学会年会展示，体现学术认可度。

此研究为疼痛管理领域提供了新的分子靶点和治疗策略，尤其对功能性胃肠疾病和共病疼痛具有重要临床意义。