本文件为一篇发表于《The Lancet》的系列综述论文，作者为Lieuwe D J Bos（荷兰阿姆斯特丹大学医学中心）和Lorraine B Ware（美国范德堡大学医学院），题为“Acute respiratory distress syndrome: causes, pathophysiology, and phenotypes”，在线发表于2022年9月4日。文章系统综述了急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的病因、病理生理机制及表型（phenotype）分型进展，属于类型b文献。
文章首先明确ARDS是弥漫性肺部炎症和水肿导致的急性呼吸衰竭临床综合征，2016年占重症监护病房（intensive care unit，ICU）入院患者的10.4%。COVID-19大流行期间ARDS发病率急剧上升，使其受到全球关注。本文重点并非诊断与治疗，而是发病机制与表型识别。
在诱发因素方面，文章将ARDS的病因分为直接肺损伤与间接肺外损伤。脓毒症是最常见原因，其中肺源性脓毒症（即肺炎）尤为突出。非感染性原因中，胰腺炎、胃内容物误吸、伴休克及多次输血的严重创伤最常见。酒精、吸烟、空气污染物暴露可增加发病风险。输血相关急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury，TRALI）既是病因也是危险因素。遗传异质性中，结合珠蛋白变体Hp-2与脓毒症相关ARDS风险增加有关。新兴病因包括电子烟及雾化相关肺损伤、药物诱导肺损伤、免疫检查点抑制剂相关肺损伤，以及SARS-CoV、H1N1流感、MERS-CoV和SARS-CoV-2等病毒性肺炎。COVID-19大流行已导致全球至少600万人死亡，多数死于ARDS。
关于病理生理机制，文章指出ARDS涉及损伤、炎症和凝血通路的多重重叠激活与失调，在肺部和全身均可发生。经典病理表现为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD），但仅约45%的临床诊断ARDS患者尸检中出现。DAD特征为中性粒细胞性肺泡炎和透明膜沉积。肺泡-毛细血管屏障由I型和II型肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞组成，其损伤是ARDS核心机制。上皮损伤程度与生存率密切相关，损伤可表现为上皮激活、细胞旁通透性增加或上皮坏死脱落。上皮屏障破坏导致肺泡水肿，II型细胞损伤损害表面活性物质（surfactant）产生。坏死上皮释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），放大促炎信号。肺泡上皮糖萼（glycocalyx）脱落、抗凝分子丢失及组织因子释放，促进肺泡内纤维蛋白形成和透明膜生成。内皮损伤表现为细胞间隙形成、黏附分子上调及血管生成素-2（angiopoietin-2）升高。内皮糖萼损伤暴露黏附分子并促进水肿形成。微血管血栓形成增加死腔通气，与高死亡率相关，并可导致肺动脉高压和急性右心功能不全。
在炎症机制方面，ARDS早期中性粒细胞从肺血管迁移至肺泡腔，释放活性氧、蛋白酶、前列腺素和白三烯等损伤介质。中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）由DNA、组蛋白和蛋白酶组成，可激活NLRP3炎症小体，促进白细胞介素-1β和白细胞介素-18释放。巨噬细胞通过模式识别受体感知病原相关或损伤相关分子模式，释放促炎细胞因子和中性粒细胞趋化因子如白细胞介素-8。全身性炎症常见，并与肾、脑等肺外器官功能障碍相关。
机械通气在ARDS肺损伤传播中起重要作用。高潮气量或高吸气压力可加重肺损伤，称为呼吸机相关肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）。其机制包括容积伤（volutrauma）、气压伤（barotrauma）、肺不张伤（atelectrauma）。由于ARDS肺顺应性下降和肺泡实变不均一，仅小部分肺实质参与通气，形成“婴儿肺”（baby lung）概念。周期性牵拉激活促炎通路，引起上皮细胞间隙形成、细胞脱离基底膜和细胞死亡。呼气末肺泡塌陷导致反复开闭，产生高剪切应力，直接损伤上皮。VILI的促炎细胞因子可进入体循环，促进全身炎症和多器官功能衰竭。
ARDS的消退涉及炎症消退、肺泡水肿清除和屏障修复。调节性T细胞协调这一过程，中性粒细胞通过凋亡被肺泡巨噬细胞吞噬清除。促消退介质如脂氧素（lipoxin）和消退素（resolvin）参与其中。肺上皮再生依赖祖细胞，儿茶酚胺和糖皮质激素可上调肺泡液体清除。成纤维细胞及促纤维化通路在ARDS第一天即可激活，可导致肺纤维化，影响撤机和长期肺功能。
文章后半部分重点阐述ARDS表型分型。ARDS在临床和生物学上高度异质，简单综合征定义虽有助临床识别和大规模试验，但药物干预在未选择人群中未显示生存获益。表型分型有望实现精准干预。作者区分了亚组（subgroup）、亚表型（subphenotype）和内型（endotype）。内在型须由明确功能或病理生物学机制定义，并最好对靶向治疗有不同反应。分型可用于预后富集（prognostic enrichment）和预测富集（predictive enrichment）。
按病因分型方面，直接肺损伤患者肺泡上皮损伤和肺泡炎症更明显，间接损伤者内皮损伤和全身炎症更突出。间接肺损伤常表现为更弥漫的损伤模式，可能对肺复张策略反应更好。特定病因的预防取得进展，如采用仅男性供者血浆显著减少TRALI，创伤患者复苏和通气策略改变降低医院获得性ARDS。
生物学亚表型方面，2014年潜伏类别分析（latent class analysis，LCA）识别出低炎症和高炎症两个亚表型。高炎症亚表型血浆白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子受体-1水平更高，碳酸氢盐和蛋白C水平更低，更多需要血管加压药，机械通气时间更长，90天死亡率更高。该亚表型对呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）策略、液体策略和辛伐他汀治疗有不同反应。机器学习模型可基于临床数据快速识别亚表型。值得注意的是，全身与肺泡炎症并不总是一致，ARDS炎症异质性至少是二维的。
影像学亚表型方面，CT可区分局灶性和非局灶性肺形态。非局灶性亚表型对肺复张策略反应好，局灶性亚表型对俯卧位通气反应更好。LIVE试验显示，基于肺形态的个体化通气对正确分类的患者可降低10%死亡率，但误分类患者死亡率显著增加，表明准确分类至关重要。
生理学亚表型方面，LCA利用定量CT和生理特征识别出可复张亚表型，其特点为更多死腔、更多非充气肺组织、更低呼吸系统顺应性、更低氧合指数和更高死亡风险。PEEP从5增至15 cm H₂O可改善该亚表型的氧合和顺应性。纵向数据建模发现死腔通气和机械能（mechanical power）驱动的动态亚表型，提示时间依赖性变化在理解ARDS异质性中有重要价值。
文章最后指出，ARDS病因谱广，COVID-19大流行使其发病率增加十倍以上。当前表型研究旨在提高对病理生理机制异质性的理解，但只有通过前瞻性随机对照试验证实表型驱动治疗策略的获益，才能改善患者结局。目前快速床旁识别生物学亚表型的困难和对预测富集机制的不完全理解，是实施表型靶向临床试验的主要障碍。
本文的学术价值在于系统梳理了ARDS从病因、损伤通路、炎症与凝血失调、机械通气损伤到消退修复的全景机制，并详尽评述了当前表型分型的主要策略与证据。其应用价值在于为未来ARDS精准医学研究提供了方向，尤其是关于如何通过预后富集和预测富集优化临床试验设计，提高干预措施的成功率。文章强调准确分类是实施表型特异性干预的前提，这一观点对临床研究和实践均具有重要指导意义。