本文由Léa J. Becker、Sarah H. Journée、Pierre-Eric Lutz和Ipek Yalcin共同撰写，分别来自法国斯特拉斯堡国家科学研究中心（Centre National de la Recherche Scientifique）、斯特拉斯堡大学（Université de Strasbourg）以及加拿大麦吉尔大学（McGill University）的道格拉斯心理健康大学研究所（Douglas Mental Health University Institute）。该研究发表于2020年，刊登在Elsevier旗下的期刊上，题为《Comorbidity of Chronic Pain and Anxiodepressive Disorders: Deciphering Underlying Brain Circuits》。

学术背景

慢性疼痛（chronic pain）与焦虑抑郁障碍（anxiodepressive disorders）之间的共病关系在临床上已被广泛认可，但其背后的神经机制仍不明确。Bravo等人（2020）通过回顾病变、药理学、光遗传学（optogenetics）和化学遗传学（chemogenetics）研究，总结了前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）、杏仁核（amygdala）、伏隔核（nucleus accumbens, NAc）、蓝斑核（locus coeruleus, LC）和海马体（hippocampus）等脑区在疼痛与焦虑抑郁共病中的作用。然而，单一脑区的研究虽然有助于理解病理生理机制，但中枢神经系统疾病通常涉及多个脑区之间的神经环路（circuitry）改变。近年来，光遗传学和化学遗传学技术的快速发展使得研究者能够更精确地定位特定神经通路，从而揭示慢性疼痛诱导的情绪失调（chronic pain-induced emotional dysregulation, CPED）背后的关键神经环路。

研究流程

本文通过回顾多项研究，详细阐述了不同神经环路在慢性疼痛与焦虑抑郁共病中的作用。以下是主要研究流程和发现：

1. PFC-NAc环路
   Lee等人（2015）首次通过光遗传学激活PFC神经元在NAc中的终端，发现其能够缓解神经病理性疼痛动物的痛觉和负性情感行为。为进一步验证这一通路的神经化学特性，研究者结合光遗传学和药理学手段，向NAc注入AMPA受体拮抗剂，成功阻断了光遗传学调控的效果。

2. LC-杏仁核环路
   Llorca-Torralba等人（2019）通过化学遗传学沉默LC去甲肾上腺素能神经元向基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）的投射，发现其能够缓解神经病理性大鼠的疼痛诱导的焦虑样行为，但不影响机械性痛觉过敏。

3. LC-PFC与LC-脊髓环路
   Hirschberg等人（2017）通过逆向病毒（retrograde virus）技术，分别靶向LC向PFC和脊髓（spinal cord, SC）的去甲肾上腺素能神经元投射。研究发现，激活LC-SC通路具有镇痛作用，而激活LC-PFC通路则增强了厌恶和焦虑样行为。这表明，基于神经元投射的不同亚群分析可以揭示疼痛感觉和情感成分调控中的功能差异。

4. DRN-CEA-LHb环路
   Zhou等人（2019）通过化学遗传学和光遗传学技术，解析了一条由中缝背核（dorsal raphe nucleus, DRN）、杏仁核中央核（central nucleus of the amygdala, CEA）和外侧缰核（lateral habenula, LHb）组成的上行通路。研究发现，抑制DRN血清素能神经元在CEA中的终端会导致正常小鼠出现抑郁样行为，而在神经病理性动物中激活该通路则产生抗抑郁和镇痛效果。进一步的电生理记录显示，CEA的体抑素（somatostatin）神经元向LHb的投射具有兴奋性作用，而沉默这些纤维能够缓解慢性疼痛诱导的抑郁样行为。

主要结果

上述研究揭示了不同神经环路在疼痛感觉和情感成分调控中的重要作用。例如，PFC-NAc环路通过调节痛觉和负性情感行为，LC-杏仁核环路通过缓解疼痛诱导的焦虑行为，而DRN-CEA-LHb环路则通过血清素能神经元的抑制作用调控慢性疼痛诱导的抑郁样行为。这些结果不仅加深了我们对疼痛与情绪共病机制的理解，还为未来的治疗策略提供了新的方向。

结论与意义

本文通过回顾多项研究，系统总结了光遗传学和化学遗传学技术在解析慢性疼痛与焦虑抑郁共病神经环路中的应用。这些技术结合药理学和电生理学方法，揭示了不同脑区及其投射在疼痛感觉和情感成分调控中的复杂作用。未来的研究可以进一步结合细胞类型特异性分析、单细胞RNA测序（single-cell RNA-sequencing）以及功能磁共振成像（fMRI）等技术，以更全面地理解CPED的分子机制和神经环路改变。

研究亮点

1. 技术创新：光遗传学和化学遗传学技术的应用为解析复杂神经环路提供了强有力的工具。
2. 环路解析：研究揭示了PFC-NAc、LC-杏仁核、LC-PFC/SC以及DRN-CEA-LHb等关键神经环路在疼痛与情绪共病中的作用。
3. 功能分化：基于神经元投射的不同亚群分析揭示了疼痛感觉和情感成分调控中的功能差异，为精准治疗提供了理论依据。

未来展望

未来的研究可以进一步结合细胞类型特异性分析、单细胞RNA测序以及非侵入性成像技术（如fMRI和扩散张量成像），以更全面地揭示慢性疼痛与焦虑抑郁共病的神经机制。这些技术的结合将为开发更有效的治疗策略提供重要支持。