本研究由Stefanie Binzer（瑞典卡罗林斯卡医学院临床神经科学系/丹麦科灵医院神经内科）、Xia Jiang（瑞典卡罗林斯卡医学院临床神经科学中心分子医学中心）、Jan Hillert（瑞典卡罗林斯卡医学院/卡罗林斯卡大学医院）和Ali Manouchehrinia（瑞典卡罗林斯卡医学院/卡罗林斯卡神经免疫学与多发性硬化中心）共同完成，发表于2021年的《Multiple Sclerosis Journal》第27卷第11期。
学术背景
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）患者中抑郁症的发病率高达71%，显著高于普通人群，且抑郁症与MS患者残疾进展风险相关，但两者的关联机制尚不明确。既往研究提示中枢神经系统炎症可能是共同病理基础，但Johansson等发现遗传因素无法单独解释这种关联。为此，本研究采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据，探究抑郁症与MS是否存在双向因果关系。MR方法通过遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs），可规避传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果关系问题。
研究流程
数据来源
- MS数据：采用国际多发性硬化遗传学联盟（International Multiple Sclerosis Genetics Consortium）的最新GWAS数据，包含47,000例MS患者和68,000例对照，筛选出233个与MS相关的独立单核苷酸多态性（SNPs），其中168个位于非主要组织相容性复合体（non-MHC）区域（因MHC区域SNPs存在多效性干扰）。
- 抑郁症数据：基于246,363例抑郁症患者和561,190例对照的GWAS荟萃分析，筛选出102个独立SNPs，最终匹配96个SNPs用于分析。
MR分析方法
- 统计方法：采用逆方差加权（IVW）、最大似然法、加权中位数法和MR-Egger回归，评估抑郁症与MS的双向因果关系。
- 敏感性分析：排除与认知能力、神经质、吸烟等混杂性状相关的17个多效性SNPs；剔除回文SNPs；通过多变量MR调整体重指数（BMI）、吸烟、维生素D和饮酒等潜在混杂因素。
- 统计效能：当前样本量可检测6%的效应量（OR=1.06或0.94），更小效应可能因统计效能不足而未被发现。
主要结果
- 抑郁症对MS的风险：IVW分析显示，抑郁症遗传易感性未显著增加MS风险（OR=1.03，95% CI: 0.80–1.34，p=0.81）。
- MS对抑郁症的风险：MS遗传易感性未显著增加抑郁症风险（OR=1.00，95% CI: 0.99–1.01，p=0.24）。
- 敏感性验证：排除多效性SNPs或调整混杂因素后，结果保持一致。MR-Egger回归未发现水平多效性证据（截距p>0.05）。
结论与意义
本研究首次通过双向MR分析证实，抑郁症与MS在遗传水平上无显著因果关系，提示两者高共病率可能由环境因素或疾病继发心理反应驱动。这一发现挑战了“遗传重叠假说”，为MS合并抑郁症的临床管理提供了新视角：需关注非遗传机制（如疾病负担或治疗副作用）的影响。此外，结果支持“精神疾病与神经系统疾病遗传异质性”理论，与Brainstorm联盟的研究结论一致。
研究亮点
- 方法创新：利用最大规模GWAS数据和多种MR方法，确保分析严谨性。
- 临床意义：否定遗传因果关联，推动MS抑郁症研究的转向。
- 局限性：样本限于欧洲人群，抑郁症表型定义宽泛可能影响结果推广。
其他价值
研究为后续探索环境与表观遗传机制提供了基础，并展示了MR在神经精神疾病研究中的适用性。