环烯醚萜化学研究进展：生物合成与化学合成综述

本文由Ryuji Kouda和Fumika Yakushiji*（北海道大学药学院）合作撰写，发表于《Chemistry - An Asian Journal》2020年第15卷，聚焦环烯醚萜（iridoids）这一传统药用植物中广泛存在的单萜类化合物。文章系统梳理了2000年后该领域在生物合成途径解析和化学合成策略上的突破，尤其关注其顺式稠合双环骨架的构建方法及其生物活性。

一、环烯醚萜的结构分类与生物活性

环烯醚萜是一类基于iridane骨架（1-异丙基-2,3-二甲基环戊烷）的环状单萜，其结构多样性体现在以下方面：
1. 糖苷键修饰：分为环烯醚萜苷类（如梓醇catalpol (1)和马钱子苷loganin (2)）和裂环环烯醚萜（如secologanin (3)），后者是生物碱前体。
2. 非糖苷类型：包括内酯型（如iridomyrmecin (5)）和二醛型（如aucubigenin (11)），其稳定性受分子内平衡（如内缩醛与二醛互变）影响。
3. 特殊骨架：如plumericin (13)的Plumeria型结构及含氮生物碱（如vincoside (14)）。

生物活性上，环烯醚萜具有神经保护、抗炎、抗肿瘤、保肝等作用，其结构复杂性使其成为药物开发和合成方法学的理想靶点。

二、生物合成途径的突破

以长春花（Catharanthus roseus）为模型，研究者通过组学技术鉴定了多个关键酶：
1. 线性前体转化：
- 香叶醇合成酶（geraniol synthase）将DMAPP (15)和IPP (16)转化为香叶醇 (18)，经8-羟基香叶醇氧化还原酶（NAD+依赖）生成二醛20。
2. 环化机制：
- 环烯醚萜合成酶（iridoid synthase）催化8-氧代香叶醛 (20)的1,4-还原，通过Michael型环化（非Diels-Alder反应）生成nepetalactol (24)。结构分析显示，酶活性中心的Lys146和Tyr178决定立体选择性，而Gly150-Asp162环的构象变化调控底物结合与环化。
3. 裂环途径：
- 7-脱氧马钱子酸 (27)经糖基化、羟基化和氧化裂环生成secologanin (3)，后者是吲哚生物碱（如长春花碱）的前体。

实验证据：
- 底物类似物35的环化产物39的立体构型与天然产物一致（Scheme 3），支持Michael机制。
- 晶体结构揭示NAD+与底物的相互作用模式（Angew. Chem. 2015, 127, 15698）。

三、化学合成策略的创新

1. 糖苷类环烯醚萜的合成

• Semperoside A (40)：Vidari团队通过分子内氧汞化反应构建六元环，以17%总收率完成合成（J. Am. Chem. Soc. 2004）。
  
• Littoralisone (47)：MacMillan利用脯氨酸催化的Michael加成实现cis-稠合骨架，紫外光诱导[2+2]环加成构建四元环（J. Am. Chem. Soc. 2005）。
  
• Geniposide (55)：Krische通过膦催化[3+2]环加成一步构建核心骨架（Org. Lett. 2009）。
  

2. 非糖苷类内酯的合成

• Ti(III)介导自由基环化（Chakraborty, J. Org. Chem. 2018）：环氧酯100经Cp2TiCl2还原环化，高效合成iridomyrmecin (5)和teucriumlactone (6)。
  
• Pauson-Khand反应（Khan, Org. Biomol. Chem. 2019）：烯炔醚110的分子内环化生成关键中间体112，衍生出scabrol A (107)等天然产物。
  

亮点方法：
- NHC催化重排（Lupton, Org. Lett. 2010）：α,β-不饱和烯醇酯转化为二氢吡喃酮，立体选择性达97% ee。
- 钯催化分子内烯丙基烷基化（Suh, Org. Lett. 2011）：构建jatamanin系列化合物的稠环骨架。

四、研究意义与展望

1. 科学价值：
   
   • 揭示了环烯醚萜生物合成的“缺失环节”（如iridoid synthase），为合成生物学提供工具。
     
   • 发展了多种立体选择性构建cis-稠合骨架的策略，丰富了合成方法学。
     
2. 应用潜力：
   
   • 基于天然产物骨架的化合物库（如Waldmann团队的自噬抑制剂136-138）加速药物发现。
     
   • 生物合成与化学合成的协同可规模化制备活性分子（如抗肿瘤成分plumericin）。
     

未来方向：
- 酶工程改造拓展底物范围；
- 结合人工智能设计新型环烯醚萜衍生物。

五、总结

本文系统整合了环烯醚萜领域近20年的进展，从结构分类到生物合成机制，再到化学合成的创新方法，体现了多学科交叉（生物化学、有机合成、药物化学）的研究价值。其成果不仅深化了对植物次生代谢的理解，也为开发新型药物先导化合物提供了坚实基础。