电化学电位调控苯胺衍生物选择性卤化反应的突破性研究

作者及发表信息
本研究由重庆大学化学化工学院先进化学电源国家重点实验室的吴柏菁、范洪亮、罗晓雪、王宇峰、何丹、邵敏华、李存璞（通讯作者）及魏子栋团队合作完成，成果发表于《Journal of the American Chemical Society》（JACS）2025年第147卷，页码28492-28503。

学术背景
苯胺衍生物的卤化反应是有机合成中的关键步骤，其产物广泛应用于药物、农用化学品及功能材料领域。传统卤化方法需依赖不同试剂、反应条件及温度调控单取代（monosubstitution）与双取代（disubstitution）的选择性，存在分离成本高、副产物多等问题。电化学合成因其环境友好、可控性强等优势成为研究热点，但此前尚未实现通过单一参数（如电极电位）精准调控卤化程度。本研究提出了一种基于电位控制的电化学策略，通过调控电极电位选择性生成卤素自由基（X•）或卤素阳离子（X+），实现苯胺衍生物的高选择性单卤化或双卤化。

研究流程与方法
1. 反应设计与理论计算
- 目标：验证电位调控X•/X+生成的可行性及对反应选择性的影响。
- 方法：
- 通过循环伏安法（CV）测定Bu4NX（X=Cl, Br, I）在乙腈中的氧化电位，确认Br−/Br•（1.25 V vs SHE）和Br•/Br+（2.08 V vs SHE）的氧化峰。
- 采用密度泛函理论（DFT）计算苯胺与4-溴苯胺的静电势（ESP）及福井函数（Fukui function），分析卤素进攻位点的电子云密度差异。
- 计算不同路径（X•或X+机制）的活化自由能：Br•单卤化路径的活化能为4.68 eV，而Br+双卤化路径降至2.66 eV，证实电位调控机制的理论可行性。

1. 反应条件优化

   • 实验设计：以苯胺和Bu4NBr为模型体系，筛选溶剂、电解质浓度、电位及电极材料。
     
   • 关键结果：
     
     • 最佳双溴化条件：石墨毡电极（GF）、2.88 V（vs SHE）、0.1 M Bu4NBr、乙腈溶剂，产率达89%。
       
     • 单溴化条件：1.38 V（vs SHE）下仅生成对位单溴化产物（产率83%）。
       
   • 创新点：石墨毡电极通过表面吸附活化底物，差分电荷密度图显示其与苯胺的强相互作用（吸附能-0.59 eV），促进卤素进攻。
     

2. 底物拓展与克级合成

   • 范围：测试40余种苯胺衍生物，涵盖给电子基（甲基、甲氧基）和吸电子基（硝基、氰基）。
     
   • 结果：
     
     • 单卤化：电子富集底物（如邻甲基苯胺）对位选择性>90%；缺电子底物（如硝基苯胺）产率较低。
       
     • 双卤化：给电子基底物双溴化产率最高（如2,4-二溴苯胺达85%），而间位取代底物不适用。
       
   • 放大实验：11 mmol规模反应（1.02 g底物）保持84%产率，验证工业化潜力。
     

3. 机理验证

   • 自由基捕获实验：加入TEMPO或BHT后，1.38 V下反应完全抑制，证实X•主导单卤化。
     
   • 原位EPR与ATR-FTIR：
     
     • EPR检测到DMPO捕获的Br•及芳基自由基信号，2.88 V下X+为主。
       
     • ATR-FTIR追踪中间体（4-溴苯胺）的实时消耗与2,4-二溴苯胺的生成。
       

主要结果与逻辑链条
1. 电位调控机制：低电位（1.38 V）生成X•，选择性进攻苯胺对位；高电位（2.88 V）生成X+，推动双卤化。
2. 电极活化作用：石墨毡的（002）晶面通过电荷再分配增强底物反应活性，DFT计算显示4-溴苯胺吸附能（-0.71 eV）高于苯胺。
3. 底物普适性：电子效应与位阻效应共同决定产物分布，缺电子底物需更高活化能。

结论与价值
1. 科学意义：首次通过电极电位单一参数调控卤化程度，突破传统方法对试剂与条件的依赖，为有机电合成提供新范式。
2. 应用价值：无需过渡金属催化剂或氧化剂，室温常压下操作，符合绿色化学原则；克级实验验证其工业可行性。
3. 方法论创新：结合电化学、DFT计算与原位光谱，建立“电位-中间体-机理-产物”的完整调控链条。

研究亮点
1. 高选择性控制：单/双卤化产物选择性>89%，远超传统化学方法。
2. 温和反应条件：避免使用强氧化剂或高温高压，降低能耗与污染。
3. 机理深度解析：通过实验与理论计算阐明X•/X+的双路径机制，为类似反应设计提供模板。

其他价值
- 石墨毡电极可重复使用5次以上（超声清洗后结构稳定），符合可持续化学理念。
- 提出的“电位开关”概念可拓展至其他芳香族化合物的选择性官能化。

（注：全文术语首次出现均标注英文，如“静电势（ESP）”“福井函数（Fukui function）”）