本文属于类型a：单项原创研究论文。以下是对该研究的学术报告。
一、作者、机构与发表信息
该研究发表于 *Schizophrenia Bulletin*，文章于2023年8月22日在线发表，刊载于该期刊2023年第49卷第6期，页码为1554–1567。论文题目为“Associating multimodal neuroimaging abnormalities with the transcriptome and neurotransmitter signatures in schizophrenia”。第一作者为Yuling Luo，通讯作者为Cheng Luo。主要研究机构包括电子科技大学生命科学与技术学院、四川省人民医院/电子科技大学高场磁共振脑成像重点实验室、重庆西南大学心理学部认知与人格教育部重点实验室、成都市第四人民医院精神卫生中心，以及中国医学科学院神经信息研究单元。
二、研究背景与目的
精神分裂症（schizophrenia）是一种多维度精神疾病，其症状复杂、病理机制尚未完全阐明。已有的单模态神经影像荟萃分析发现精神分裂症患者存在局部脑功能活动异常与灰质体积改变，但由于单个研究样本量小、临床异质性强及方法学差异，这些结果难以形成统一、稳健的影像学生物标志物。此外，这些影像学异常背后的分子遗传和神经递质基础仍不清楚。精神分裂症被同时建模为神经发育性与神经退行性疾病，但现有证据多来自单一模态影像或死后脑组织研究，缺乏结构与功能共变模式及其与分子遗传特征关联的系统探索。
本研究提出并验证了一个新框架，将多模态神经影像荟萃分析与遗传/分子结构信息相结合，旨在识别精神分裂症中稳定、可重复的脑结构与功能共定位异常，并进一步揭示这些异常的空间分布与神经递质系统及全脑基因表达谱的关系。研究假设多模态异常主要分布于额颞叶、丘脑、岛叶和纹状体，并随病程进展呈现动态演变；同时这些异常与多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质系统及其相关基因表达存在空间关联。
三、研究流程与方法
本研究总共纳入了197篇文献中的203个实验，包括10613名精神分裂症患者和10461名健康对照。纳入的影像模态包括低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）或分数低频振幅（fractional ALFF, fALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、局部脑血流（regional cerebral blood flow, rCBF）以及基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）。其中ALFF/fALFF实验26项，ReHo实验14项，rCBF实验8项，VBM实验155项。
分析流程分为以下步骤：
第一步，采用激活似然估计（activation likelihood estimation, ALE）方法进行基于坐标的荟萃分析。所有报告的坐标均转换至蒙特利尔神经学研究所（MNI）标准空间。首先进行“全效应”（all-effects）分析，整合所有模态和所有方向（升高/降低）的异常，以识别精神分裂症中跨模态共定位的稳定异常脑区。其次进行四类单模态特异性分析，包括功能升高（VBFp：患者>对照）、功能降低（VBFn：患者<对照）、灰质升高（VBMp：患者>对照）和灰质降低（VBMn：患者<对照）。
第二步，根据各研究中报告的平均病程将样本分为三个临床亚组：首发精神分裂症（first-episode schizophrenia, FES）亚组（55项研究）、平均病程≤10年亚组（58项研究）和平均病程>10年亚组（70项研究）。在三个亚组中分别进行全效应分析和VBMn分析，以揭示随病程进展的脑结构和功能异常演变模式。
第三步，使用基于种子点的映射（seed-based d mapping, SDM）软件进行荟萃回归分析。回归变量包括阳性和阴性症状量表（PANSS）的阳性、阴性、一般和总分，平均病程，平均氯丙嗪当量，患者平均年龄，男性比例及用药患者比例，以探究临床特征与多模态影像异常的关系。
第四步，进行神经递质空间相关分析。神经递质数据来自已有的正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）体内分子影像数据库，共29个递质/转运体密度图。通过Spearman相关分析评估全效应ALE值与多巴胺D2受体、多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）、去甲肾上腺素转运体（noradrenaline transporter, NAT）、5-羟色胺4型受体（5-HT4）和大麻素1型受体（CB1）等的空间耦合。所有相关均通过5000次置换检验进行显著性校正。
第五步，进行全脑基因表达关联分析。使用Allen人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）的6例死后脑组织微阵列数据，将组织样本映射至包含246个脑区的脑网络组图谱，最终得到左半球123个脑区×10027个基因的表达矩阵。采用偏最小二乘回归（partial least squares regression, PLSR）分析，以基因表达矩阵为预测变量、全效应ALE值为响应变量，识别与多模态影像异常最相关的基因组合。随后将PLSR第一成分（PLSR1）中的显著基因与来自原位杂交数据库的52个精神分裂症相关基因进行重叠分析，并对重叠基因逐一进行置换检验。最后使用KOBAS基因集富集分析工具进行通路富集分析。
四、主要研究结果
全效应ALE分析识别出六个显著收敛的脑区簇，主要分布于额叶、颞上回、岛叶、前扣带回、纹状体、丘脑和海马。单模态特异性分析显示，纹状体同时表现出功能升高和灰质增加，而广泛的皮层-皮层下灰质体积减少；功能降低仅见于眶额叶皮层。这些结果表明精神分裂症涉及皮层-丘脑-基底节环路、皮层-纹状体连接以及岛叶-突显网络的功能与结构共变异常。
病程亚组分析揭示了随疾病进展的异常演变模式：在首发亚组中，异常主要集中于纹状体、丘脑和颞上回；在病程≤10年亚组中，异常扩展至前岛叶、眶额叶、海马和杏仁核，涉及突显网络和额顶执行网络等皮层核心网络；在病程>10年亚组中，异常进一步扩展至广泛的岛叶、颞上回、额叶、海马、杏仁核和丘脑区域。总体呈现“从纹状体到皮层核心网络再到广泛皮层及皮层下区域”的进展路径。VBMn分析显示了与全效应分析高度一致的模式。
荟萃回归分析发现右侧楔叶皮层的多模态异常与PANSS阴性症状呈正相关（SDM-z = 3.867, p < .000）；右侧额中回的结构-功能异常与PANSS总分呈负相关（SDM-z = −3.463, p = .000）；左侧壳核的异常受年龄调节（SDM-z = −3.353, p = .000）。
神经递质相关分析显示，全效应ALE值与D2受体（r = 0.30, p = .021）、DAT（r = 0.25, p = .049）和NAT（r = 0.37, p = .006）显著正相关，与5-HT4受体（r = −0.32, p = .018）和CB1受体（r = −0.24, p = .049）显著负相关。全脑水平的验证分析得到了相似结果。首发亚组中也观察到DAT和5-HT4的显著相关，提示多巴胺和5-羟色胺系统参与整个病理过程。
基因表达关联分析中，PLSR1解释了多模态影像异常31.7%的方差。在PLSR1显著基因与52个精神分裂症相关基因之间发现25个重叠基因，包括3个正相关和22个负相关基因。正相关最强的基因为HTR2C（r = 0.56, p < .0001），负相关最强的基因为APOL2（r = −0.60, p < .0001）。KOBAS通路富集分析显示这些基因显著富集于“帕金森病”、“胰岛素信号通路”、“内分泌”、“突触”和“氨基酸生物合成与代谢”等条目，其中突触相关通路涵盖多巴胺能、谷氨酸能、GABA能和5-羟色胺能系统。
五、结论与意义
本研究建立了一个将多模态神经影像荟萃分析与神经递质/全脑转录组特征相结合的新框架。研究确认精神分裂症中稳定收敛的脑结构与功能异常主要分布在额颞叶、岛叶、前扣带回、纹状体、丘脑和海马，并发现异常随病程呈进展性演变。更重要的是，这些影像异常的空间分布与多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和大麻素等神经递质系统及相应基因表达密切相关。这一发现将可靠的影像学标志物与分子遗传和神经递质层面联系起来，支持精神分裂症是多基因、多递质系统、多脑区结构和功能共同异常的多维疾病模型。该研究为理解精神分裂症的病理生理机制以及开发针对性治疗靶点提供了新思路。
六、研究亮点
本研究的亮点在于：第一，首次将多模态神经影像荟萃分析与全脑基因表达谱和神经递质图谱整合，建立了影像-转录组-神经递质三层关联框架；第二，纳入了目前最大规模的精神分裂症结构和功能影像荟萃分析样本；第三，通过病程分层揭示了从纹状体到皮层网络再到广泛皮层下区域的进展性异常路径；第四，在首发未用药亚组中验证了主要分子关联的稳定性，排除了部分抗精神病药物的干扰效应。
七、局限性
研究也承认存在若干局限：无法完全排除药物影响；亚组划分仅基于研究报告的平均病程而非个体病程；进展模式来自横断面数据，因果推断需纵向研究验证；全效应分析汇总的是跨研究的空间共定位，而非同一患者同时存在结构与功能异常的证据。