《人用药物生殖毒性检测指导原则》S5（R3）是由国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）发布的一份技术指导文件，旨在为药物研发过程中生殖毒性的评估提供科学和规范化的指导。该文件于2017年7月5日发布，当前版本为第2阶段草稿。该指导原则适用于药物（包括生物制品、疫苗及其新成分）和非临床生殖毒性试验的设计与实施，但不适用于细胞治疗、基因治疗和组织工程产品。
该指导原则的主要目的是为药物研发过程中生殖毒性的评估提供关键性考虑，帮助制定合理的试验策略，以确定、评估和传递生殖风险信息。其核心在于通过科学的方法，尽量减少动物使用，同时确保试验数据的可靠性和预测性。指导原则强调了试验设计的灵活性，建议根据目标患者人群、药物特性、现有数据等因素，选择适当的试验策略。
指导原则建议在制定生殖毒性试验策略时，应考虑以下关键因素： - 目标患者人群：例如，绝经后女性或老年男性可能不需要进行某些生殖阶段的评估。 - 药理学特性：药物的药理作用是否与生殖终点相容。 - 毒理学数据：现有毒理学数据（如重复给药毒性试验）是否足以支持生殖毒性评估。 - 时间安排：根据临床试验阶段，合理安排生殖毒性试验的时间。
生育力试验旨在检测药物对交配前至着床阶段的影响，通常使用啮齿类动物或兔进行。指导原则指出，重复给药毒性试验中的生殖器官组织病理学检查是评估生育力影响的敏感方法。如果药物对生殖器官有显著影响，则专门的生育力试验可能价值有限。
EFD试验旨在评估药物在胚胎主要器官形成期间对妊娠雌性和胚胎发育的不良影响。通常需要在两种动物种属（如啮齿类动物和非啮齿类动物）中进行试验。对于高度靶向药物，单一种属的试验可能足够。指导原则还探讨了使用替代试验（如体外和非哺乳动物试验）来减少动物使用的可能性。
PPND试验旨在检测药物从着床至离乳期间对妊娠雌性和子代发育的影响。通常使用大鼠进行，但在某些情况下，其他种属（如非人灵长类动物）也可用于评估。
指导原则建议使用与其他毒性试验相同的动物种属，以减少额外的药代动力学和代谢研究。大鼠和兔是常用的试验动物，分别用于生育力和EFD试验。对于疫苗，通常选择能够产生免疫应答的动物种属（如兔、大鼠或小鼠）。
在某些情况下，非人灵长类动物（NHP）可用于评估生殖毒性，特别是对于生物技术产品。如果常规种属不适用，可以考虑使用替代分子或转基因模型。
指导原则提供了多种剂量选择方法，包括基于毒性、暴露、最大可行剂量（MFD）和限制剂量的终点。对于高度靶向药物，剂量选择应基于药效学活性和暴露倍数。
对于疫苗，通常使用单一剂量水平，并在妊娠期间进行间断性给药，以模拟临床免疫时间点。指导原则还强调了给药途径与临床给药途径一致的重要性。
指导原则介绍了多种试验设计，包括三段式试验（生育力、EFD和PPND）、单一全程试验设计和两段式试验设计。选择试验设计时，应考虑药物的药理学、药代动力学和毒理学特性。
指导原则强调了风险评估的重要性，建议将非临床数据与人体数据结合，进行综合风险评估。对于替代试验的结果，应在GLP（良好实验室规范）条件下进行验证，以确保其可靠性。
《人用药物生殖毒性检测指导原则》S5（R3）为药物研发过程中的生殖毒性评估提供了科学、系统的方法。其核心价值在于通过灵活、合理的试验设计，减少动物使用，同时确保试验数据的可靠性和预测性。该指导原则不仅适用于传统药物，还涵盖了生物制品和疫苗，具有广泛的适用性和重要的实践意义。
通过该指导原则，药物研发人员可以更科学、高效地进行生殖毒性评估，从而加速药物开发进程，同时确保药物的安全性和有效性。