新型多功能铁电生物电子界面实现长期生物安全的迷走神经调控

一、 研究团队与发表信息

本研究的主要作者为Xule Zhu、Qilong Zhao、Yun Wang和Xuemin Du。其中，Xule Zhu和Qilong Zhao为并列第一作者，通讯作者为Xuemin Du。研究团队主要来自中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）生物医学影像科学与系统国家重点实验室、智能生物医用材料与器件中心（iBMD）以及北京大学基础医学院神经科学研究所、神经生物学系、IDG/麦戈文脑研究所等机构。该研究成果以题为“Multifunctional Ferroelectric Bioelectronic Interfaces for Long-term Biosafe Vagus Nerve Modulation”的研究论文形式，于2026年发表在学术期刊*Advanced Materials*上（卷38，文章编号e73023）。

二、 学术背景与研究目标

本研究属于生物电子学、神经工程和生物材料交叉领域。植入式生物电子器件通过精准调控神经活动，在治疗神经系统疾病和难治性自身免疫性疾病方面展现出巨大潜力。迷走神经作为连接大脑与免疫系统的重要通路，其靶向调控是治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、脓毒症等自身免疫性疾病的一种新兴策略。然而，传统的植入式神经调控设备（如金属套筒电极）在长期应用中面临严峻挑战：1) 几何失配：刚性、固定形状的电极无法适应精细、脆弱且形态各异的迷走神经束，导致接触不良或神经压迫；2) 手术创伤：通常需要缝合固定，对直径小于0.6毫米的精细外周神经造成不可避免的组织损伤；3) 信号不匹配：依赖外部电源的电刺激信号，与神经元自然产生的由极化变化诱导的生物电信号（如动作电位）存在本质差异，可能导致信号保真度低、穿透性差以及电化学毒性副反应。这些缺陷共同损害了设备的长期生物安全性和调控效能。

因此，本研究旨在开发一种新型的、能够与神经形成自适应界面的植入式生物电子器件。其核心目标是整合主动几何顺应、无缝生物粘附固定和神经元仿生生物电信号三大协同功能，以实现对迷走神经的长期、安全、可靠且有效的无线调控，为治疗自身免疫性疾病提供新的技术范式。

三、 详细研究流程与方法

本研究遵循了从材料设计、器件制备、体外功能验证到体内动物实验的完整流程。

1. 器件设计与制备 研究团队设计并制备了一种多功能铁电生物电子界面（FBI）。该器件采用分层结构设计： * 底层：双层天然聚合物水凝胶基底。由底层的壳聚糖（Chitosan）和上层的钙离子交联、N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯功能化的海藻酸钠（Alg-NHS）组成。该层负责器件的自卷曲行为（利用两层水凝胶吸水后不同的溶胀特性）和强大的界面粘附力（通过Alg-NHS的活性酯基团与生物组织表面的氨基形成共价键）。 * 上层：铁电聚合物层。由铁电聚合物聚（偏氟乙烯-三氟乙烯）（P(VDF-TrFE)）条带阵列构成，其底面通过电喷雾沉积了一层碳纳米管（CNT）/P(VDF-TrFE)微粒中间层。CNT赋予器件光热转换能力，而P(VDF-TrFE)则具有铁电性。

制备流程：首先，通过溶液浇铸和电晕极化制备具有微金字塔阵列表面的P(VDF-TrFE)薄膜。接着，通过电喷雾将CNT/P(VDF-TrFE)微粒沉积到薄膜底面，形成多孔中间层以增强与 hydrogel 的机械互锁。随后，将复合薄膜切割成条带阵列。最后，依次将Alg-NHS和壳聚糖前驱体溶液浇铸到复合薄膜的CNT/P(VDF-TrFE)中间层上，经离子交联和空气干燥后得到最终的FBI薄膜。器件的微观结构（多层结构、元素分布）通过扫描电子显微镜（SEM）和能量色散X射线光谱（EDS）进行表征。

2. 体外功能表征与细胞水平验证 * 自卷曲与粘附性能：通过向干燥的FBI薄膜喷水，触发双层水凝胶的差异溶胀，使其自发卷曲。实验测量了其曲率随时间的变化（从0增至约2.5 mm⁻¹），证明其能紧密包裹直径约0.5 mm的玻璃管（模拟细小的迷走神经）。通过搭接剪切测试，量化了FBI与离体大鼠迷走神经之间的界面剪切强度（约50 kPa），与商用生物胶相当，且生物相容性良好。 * 光电-生物电信号转换：在近红外光（NIR，808 nm）照射下，CNT中间层将光能转化为热，引起上层P(VDF-TrFE)铁电偶极子的重新取向，从而产生可逆的极化变化和相应的电信号输出（开路电压）。通过优化CNT质量分数（4.0 wt%）和NIR功率密度，FBI可产生高达约30 V的峰值开路电压，显著高于将CNT直接混入P(VDF-TrFE)基体的对照组薄膜。这种由极化变化产生的电信号模拟了神经元动作电位的产生机制。 * 与细胞的适应性通讯：使用大鼠嗜铬细胞瘤（PC12）细胞作为神经元模型。将PC12细胞培养在FBI上，在脉冲NIR照射（15 mW·mm⁻²，1 Hz，20%占空比）下，通过钙离子成像（Fluo-4 AM染色）监测细胞内Ca²+荧光信号变化。结果表明，FBI产生的仿生电信号能有效激活细胞膜上的电压门控离子通道，引发Ca²+内流和细胞兴奋，且兴奋细胞的比例（约60%）和反应强度与NIR功率密度呈依赖性关系，类似于天然神经元的兴奋特性。而仅具有光热效应、无极化响应的对照组薄膜无法激发细胞。此外，活性氧（ROS）检测表明，FBI的光电容效应产生的细胞毒性副反应远低于传统的光伏硅光电二极管。

3. 体内动物实验与疗效评估 * 动物模型与手术：使用雄性斯普拉-道利（SD）大鼠建立内毒素血症模型，通过股静脉注射脂多糖（LPS）引发系统性炎症。实验分组包括：正常组（注射生理盐水+FBI植入，无NIR）、假手术组（注射LPS+假手术，有NIR）、NIR(-)组（注射LPS+FBI植入，无NIR）、NIR(+)组（注射LPS+FBI植入，有NIR）以及对照组（注射LPS+植入无自卷曲/粘附功能的扁平对照器件，有NIR）。 * 无缝接口植入：手术暴露大鼠颈部迷走神经，将灭菌后的FBI薄膜置于神经上，喷水诱导其自卷曲包裹神经，并通过界面粘附实现无缝、无缝合固定。显微CT成像证实FBI与神经形成了精确的共形接触，无神经压迫迹象。 * 神经调控与抗炎效果：对植入FBI的大鼠进行NIR照射（参数同体外）。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清中促炎细胞因子（TNF-α， IL-1β， IL-6， IL-18）的浓度。Western Blot分析脾脏组织中磷酸化STAT3（p-STAT3， 抗炎通路标志）和磷酸化p65（p-p65， 促炎NF-κB通路标志）的蛋白表达水平。 * 长期生物安全性与可靠性评估：将FBI植入自由活动的大鼠体内长达60天。期间评估：1) 器件功能稳定性：定期测试FBI在NIR下的电信号输出是否衰减；2) 局部组织反应：60天后取出植入部位的神经组织，进行H&E染色评估炎症和神经压迫情况，并进行免疫荧光染色（标记神经元Tuj-1、雪旺细胞S100β、巨噬细胞CD68）评估异物反应；3) 全身安全性：观察动物行为、主要器官（心、肝、脾、肺、肾）的H&E切片；4) 长期疗效：在植入60天后，再次诱导炎症并施加NIR刺激，评估其抑制促炎细胞因子的效果是否与初始植入时（第0天）相当，并与扁平对照器件进行对比。

四、 主要研究结果

1. 器件成功整合了三大协同功能：FBI实现了水触发自卷曲（曲率匹配神经）、强大的界面粘附（剪切强度~50 kPa）以及NIR驱动的、神经元仿生的极化变化生物电信号生成。其电输出可通过CNT含量和NIR功率进行调节。
2. 体外有效且安全地激活细胞：钙成像结果显示，FBI在特定NIR参数下能可靠地兴奋约60%的PC12细胞，且反应具有强度依赖性。与光伏器件相比，FBI产生的细胞毒性ROS水平极低，证实了其光电容器件模式的安全性。
3. 体内实现无缝、无缝合的迷走神经接口：手术过程简便，FBI能自适应包裹迷走神经并牢固粘附，无需缝合。显微CT证实了其共形接触，避免了传统扁平器件导致的神经压迫和部分脱离。
4. 有效调控神经免疫轴并抑制炎症：在LPS诱导的炎症大鼠模型中，NIR照射激活的FBI显著降低了血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18的水平。Western Blot结果显示脾脏中p-STAT3上调、p-p65下调，表明FBI通过刺激迷走神经，激活了脾脏内的胆碱能抗炎通路（Jak2/STAT3信号），并抑制了NF-κB信号通路。
5. 展现出卓越的长期生物安全性和可靠性：
   • 功能稳定：60天植入后，FBI的电信号输出无衰减。
   • 组织相容性优异：H&E染色显示植入部位仅有极小的淋巴细胞聚集（炎症区域厚度与假手术组无显著差异），且无神经压迫迹象。免疫荧光显示神经元、雪旺细胞标志物表达正常，巨噬细胞浸润（CD68表达）与假手术组相当，表明异物反应轻微。
   • 全身安全：动物活动正常，主要器官无感染或病变。
   • 疗效持久：植入60天后，FBI抑制促炎细胞因子的效果与植入初期（第0天）无统计学差异，保持了持久的神经调控效能。而扁平对照器件在长期植入后，由于界面失配和炎症反应，抗炎效果显著下降。

五、 研究结论与意义

本研究成功开发了一种集自卷曲几何匹配、无缝生物粘附固定和神经元仿生生物电信号于一体的多功能铁电生物电子界面（FBI）。该平台解决了传统迷走神经调控器件在几何失配、手术创伤和信号不匹配方面的核心挑战。

科学价值：1) 提出了新的器件设计范式：通过多材料、多功能的协同集成，实现了对精细外周神经的自适应接口，将主动形变、生物粘附和仿生信号传递有机结合。2) 揭示了新的作用机制：利用铁电材料的极化变化产生类神经元生物电信号，并通过光热效应进行无线远程触发，为无线、无电池、低副作用的神经调控提供了新思路。3) 验证了长期接口稳定性的关键：研究表明，实现长期有效的神经调控不仅依赖于初始的精准植入，更依赖于器件与组织界面在动态生理环境下的持续稳定和生物相容性。

应用价值：FBI平台为下一代植入式生物电子器件设立了新标准，在治疗难治性自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）和神经系统疾病方面具有巨大的转化潜力。其无线、无电池、微创、长期安全有效的特性，使其非常适用于临床慢性疾病的长期管理。

六、 研究亮点

1. 功能集成创新：首次将水凝胶驱动的自卷曲形变、组织粘附性界面与铁电材料的光致极化生物电信号生成三大功能集成于单一器件，实现了前所未有的协同效应。
2. 仿生信号机制：利用铁电材料的极化变化模拟神经元动作电位的产生原理，产生的“光电容”信号更贴近生理过程，潜在副作用更小。
3. 卓越的长期性能：在自由活动的大鼠模型中，长达60天的实验全面验证了器件在生物安全性（无神经压迫、极轻微炎症）、接口稳定性（无脱落）和功能可靠性（疗效不衰减）三个维度的优异表现，这是迈向实际应用的关键一步。
4. 无线与无电池操作：通过外部NIR光无线控制，器件本身无需内置电源，简化了系统复杂性，提高了植入物的安全性和寿命。

七、 其他有价值的内容

研究中对器件的优化过程（如CNT含量的筛选、NIR功率的调节）体现了材料科学与生物医学应用的紧密结合。数值模拟表明，15 mW·mm⁻²的NIR光可穿透10 mm厚的生物组织，并在界面产生约5.0 V的电场，这为将技术推广至大型动物乃至人体提供了参数依据。作者还将FBI与已报道的金属、硅光电二极管和聚合物基迷走神经调节器在抗炎功效、自卷曲、界面粘附、无线调控、植入时长和稳定性等方面进行了系统性比较，凸显了FBI的综合优势。这些细节丰富了研究的技术深度和说服力。