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靶向内皮细胞的滴眼液递送STING抑制剂有效减轻缺血性视网膜病变中的视网膜新生血管形成

作者及发表信息
本研究由Siying Wen、Xuemin He、Jiachen Wang等来自中山大学的研究团队完成，发表于《Biomaterials》期刊第323卷（2025年12月），文章编号123424。

学术背景
视网膜新生血管是缺血性视网膜病变（如增殖性糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变）的主要病理特征，最终导致视力丧失甚至失明。目前临床治疗手段（如激光光凝和抗血管内皮生长因子A的玻璃体内注射）存在侵入性强、费用高、疗效有限等问题。因此，开发非侵入性、高效且经济的治疗策略迫在眉睫。

近年研究发现，干扰素基因刺激因子（STING）信号通路的异常激活与视网膜血管疾病密切相关，且在病变视网膜内皮细胞中高度富集。本研究旨在验证内皮细胞STING是否影响视网膜新生血管形成，并开发一种新型滴眼液系统——通过IRGD和TAT肽修饰的纳米颗粒（i/t-c-np），负载STING抑制剂C-176，以实现角膜穿透和视网膜内皮细胞靶向递送。

研究流程与方法
1. STING信号在氧诱导视网膜病变（OIR）模型中的表达分析
- 研究对象：OIR小鼠模型（出生后7天暴露于75%氧气5天，后返回常氧环境）。
- 实验方法：通过Western blot和免疫荧光染色检测视网膜中STING及其下游因子p-TBK1的表达水平。结果显示，OIR小鼠视网膜中STING和p-TBK1显著上调，且p-TBK1与缺氧诱导因子HIF-1α共定位，提示STING信号在新生血管中被激活。

1. 内皮特异性STING敲除小鼠的构建与表型分析

   • 基因工程：通过Cre-loxP系统构建内皮特异性STING敲除小鼠（Sting△ec），以Stingfl/fl小鼠为对照。
     
   • 功能验证：分离脑微血管内皮细胞（BMECs），Western blot证实Sting△ec小鼠中STING蛋白水平显著降低。
     
   • 表型观察：OIR模型中，Sting△ec小鼠的视网膜血管迂曲度、新生血管面积和无血管区面积均显著减少，且周细胞覆盖率和星形胶质细胞激活程度改善。
     

2. 纳米滴眼液的制备与表征

   • 纳米颗粒设计：采用薄膜水合法构建两种纳米颗粒：IRGD修饰的i-c-np和IRGD/TAT双修饰的i/t-c-np，负载C-176或荧光标记物（Nile Red/DIR）。
     
   • 理化性质：透射电镜显示颗粒呈球形，动态光散射测得i/t-c-np粒径为140.73±2.81 nm，zeta电位因TAT的正电荷特性而改变。体外释放实验表明，12小时内C-176释放约60%。
     

3. 体外细胞实验验证递送效率与机制

   • 细胞摄取实验：人视网膜血管内皮细胞（HRVECs）与i/t-nile red-np共孵育后，流式细胞术和共聚焦显微镜显示TAT显著增强纳米颗粒的内化（荧光强度提高2.5倍）。
     
   • 溶酶体逃逸：在角膜上皮细胞中，i/t-nile red-np孵育8小时后成功脱离溶酶体，避免降解。
     

4. 体内治疗效果评估

   • 递送效率：小鼠滴注i/t-dir-np后6小时，视网膜中荧光信号强度显著高于i-dir-np组。
     
   • 治疗效应：OIR小鼠从P14至P17每日滴注i/t-c-np，结果显示：
     
     • 视网膜新生血管面积减少50%，血管迂曲度下降；
       
     • STING通路活性（p-TBK1水平）显著抑制；
       
     • 星形胶质细胞激活减少，周细胞覆盖率提高30%。
       

主要结果与逻辑关联
- STING的致病作用：内皮STING缺失通过抑制VEGFR2表达和细胞周期阻滞（G1期延长）减少EC迁移和增殖，从而缓解新生血管。
- 纳米滴眼液的优势：IRGD介导的靶向性与TAT的穿透性协同作用，使i/t-c-np在视网膜血管中的富集效率提高1.8倍。

结论与价值
本研究首次证实内皮STING是缺血性视网膜病变的关键治疗靶点，并开发了一种非侵入性滴眼液递送系统。其科学价值在于揭示了STING通过VEGFR2调控血管生成的机制；应用价值在于为临床提供了一种安全、便捷的治疗方案，克服了现有疗法的侵入性缺陷。

研究亮点
1. 创新递送系统：IRGD/TAT双修饰纳米颗粒首次实现滴眼液对深层视网膜的靶向递送。
2. 机制深度解析：发现STING通过代谢重编程（如氧化磷酸化通路）和VEGFR2下调双重途径抑制新生血管。
3. 转化潜力：IRGD和TAT均为临床验证的肽段，加速未来临床应用。

其他价值
研究还发现STING缺失可改善视网膜血管的周细胞覆盖，提示其对血管稳定性的潜在保护作用，为糖尿病视网膜病变的联合治疗提供了新思路。

此报告全面涵盖了研究的背景、方法、结果与意义，符合学术交流的规范要求。