这篇文档属于类型a，即报告了一项原创性研究。以下是针对该研究的学术报告：

一、研究团队与发表信息
本研究由Jingwen Yang（武汉大学口腔医学院）和Haichun Pan（密歇根大学牙科学院）作为共同第一作者，Yuji Mishina（密歇根大学）为通讯作者，合作团队来自美国、日本和中国的多个机构，包括RIKEN可持续资源科学中心、德克萨斯大学西南医学中心等。研究发表于期刊Bone第199卷（2025年），标题为《一种新型BMP I型受体激酶抑制剂RK783通过口服安全高效预防小鼠遗传性异位骨化》。

二、学术背景
科学领域：研究聚焦于纤维发育不良性进行性骨化症（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, FOP），这是一种罕见的遗传性异位骨化（Heterotopic Ossification, HO）疾病，由ACVR1基因功能获得性突变（如R206H）导致BMP-Smad1/5/9信号通路异常激活，最终引发软组织不可逆的异位骨形成。

研究动机：当前FOP治疗依赖抗炎药物（如糖皮质激素）和近期获批的Palovarotene（RAR-γ激动剂），但存在副作用（如骨骼生长抑制）和疗效局限。开发口服高效、安全的BMP信号通路抑制剂是临床迫切需求。

研究目标：通过计算机辅助药物设计和高通量筛选，发现靶向ACVR1-R206H的小分子抑制剂RK783，验证其口服给药对两种FOP小鼠模型（ACVR1-Q207D和ACVR1-R206H）的疗效及机制。

三、研究流程与方法
1. 化合物筛选与优化
- 虚拟筛选：从东京大学化合物库（14万种）中通过配体结构模拟筛选出先导化合物RK-59638，基于其结构合成1266种衍生物。
- 体外活性测试：使用MDA-231-D-Brefluc/Rluc细胞评估化合物对BMP-6诱导的Smad1磷酸化的抑制能力（IC50），357种化合物显示活性（IC50 < 0.1 μM）。
- 激酶选择性分析：通过48种激酶组学检测，筛选出24种高选择性化合物，最终确定RK783为最优候选（抑制ACVR1-R206H的IC50为750 ng/mL）。

1. 药代动力学与结构解析

   • 动物实验：小鼠口服RK783（30 mg/kg）显示半衰期0.92小时，生物利用度良好；X射线晶体学揭示RK783与ACVR1-R206H的P环（Y219）、αC螺旋（E248）和铰链区（H286）结合。
     

2. 体内疗效验证

   • 模型构建：
     
     • ACVR1-Q207D模型：通过腺病毒（Adex-Cre）和心脏毒素（Cardiotoxin）诱导后肢肌肉HO。
       
     • ACVR1-R206H模型：与Ubiquitin-CreERT2小鼠杂交，通过他莫昔芬和心脏毒素诱导HO。
       
   • 给药方案：口服RK783（10–30 mg/kg，每日1–2次），治疗周期1–14天，通过MicroCT量化HO体积。
     
   • 关键发现：
     
     • 剂量依赖性：30 mg/kg每日两次治疗14天几乎完全抑制HO（ACVR1-Q207D模型：HO体积从32.68±35.50 mm³降至0.15±0.27 mm³）。
       
     • 时间窗口：治疗前5天的高剂量给药（30 mg/kg）即可长效预防HO（28天后HO体积仅1.95±2.49 mm³）。
       

3. 机制研究

   • 信号通路：RK783特异性抑制BMP-Smad1/5/9磷酸化，不影响TGF-β-Smad2/3信号（Western blot验证）。
     
   • 细胞表型：
     
     • 减少巨噬细胞（F4/80+）和促炎单核细胞（Ly6C+）浸润（流式细胞术）。
       
     • 抑制成纤维脂肪祖细胞（FAP）的成骨分化（Alizarin红染色）和软骨形成（Alcian蓝染色）。
       

四、主要结果与逻辑链条
1. RK783的高效性：在两种FOP模型中，RK783通过靶向ACVR1-R206H的ATP结合域，阻断异常BMP信号，HO抑制率达95%以上。
2. 治疗窗口期：早期（损伤后1–5天）高剂量给药是关键，提示RK783可作为急性干预药物用于创伤后HO预防。
3. 安全性：治疗组小鼠体重无异常，且未观察到骨骼发育毒性，优于现有药物Palovarotene。

五、结论与价值
科学意义：
- 首次报道口服BMP I型受体激酶抑制剂RK783，为FOP治疗提供新策略。
- 阐明HO早期炎症与BMP信号协同作用的分子机制。

应用价值：
- RK783的急性给药方案可避免长期用药副作用，适合儿童患者。
- 为其他BMP信号异常疾病（如弥漫性内生性桥脑胶质瘤）提供潜在治疗参考。

六、研究亮点
1. 多学科交叉：结合计算机辅助设计、结构生物学和转基因动物模型，加速药物开发。
2. 临床转化潜力：明确RK783的药代动力学特征和最小有效剂量，推动临床试验设计。
3. 机制创新：揭示RK783通过双重抑制BMP信号和炎症反应阻断HO的协同作用。

七、其他价值
研究团队公开了RK783与ACVR1的复合物晶体结构（PDB: 9L04），为后续药物优化提供结构基础。此外，针对RK783的大动物毒理实验已列入下一步计划。