甲基钴胺（methylcobalamin, mecbl）作为慢性周围神经病理性疼痛治疗的候选药物：分子药理学作用综述

作者与发表信息
本文由Amilia Ramadhani（印度尼西亚Universitas Gadjah Mada牙科学院博士项目）、Indwiani Astuti（同一大学医学院药理学系）、Maria Goreti Widiastuti（口腔颌面外科）和Nunuk Purwanti（牙科生物医学系）合作完成，发表于《Korean Journal of Pain》2024年第37卷第4期（DOI: 10.3344/kjp.24171）。通讯作者为Nunuk Purwanti。

研究背景与目的
慢性周围神经病理性疼痛（chronic peripheral neuropathic pain）由神经损伤引发，伴随神经炎症、脱髓鞘和异常电活动，现有标准疗法（如抗抑郁药、加巴喷丁类药物）长期使用存在副作用（如戒断症状、性功能障碍）。甲基钴胺（mecbl）是维生素B12的活性形式，已在中国香港、澳大利亚等地获批用于神经病理性疼痛治疗，但其分子机制尚未系统总结。本文旨在综述mecbl通过调控神经炎症、离子通道和髓鞘再生缓解疼痛的分子药理学证据，为其临床应用提供理论支持。

主要观点与论据

1. 慢性神经病理性疼痛的病理机制
疼痛源于神经损伤后的炎症级联反应：
- 炎症与免疫激活：施万细胞（Schwann cells）通过MAPK-ERK通路释放炎症介质（如TNF-α、IL-6），招募巨噬细胞和T细胞，导致外周敏化。
- 离子通道异常：损伤后TRPV1、TRPA1等通道表达上调，降低痛觉阈值。
- 髓鞘再生障碍：髓鞘厚度和郎飞结间距异常引发异常电信号（如ephaptic cross-talk）。
*支持证据*：动物模型显示，神经压迫后DRG（背根神经节）神经元自发电活动增强（Zhang et al., 2015）。

2. mecbl的分子作用机制
mecbl通过多途径干预病理过程：
- 抗炎作用：抑制NF-κB通路，降低TNF-α、IL-1β水平，同时提升抗炎因子IL-10（Xu et al., 2016）。
- 离子通道调控：减少DRG中TRPA1、TRPM8和p38MAPK磷酸化表达，抑制电压门控钠通道（VGSC）活性（Zhang et al., 2020）。
- 促进髓鞘再生：通过ERK/Akt-mTOR通路增强施万细胞分化，增加髓鞘碱性蛋白（MBP）合成（Nishimoto et al., 2015）。
*支持证据*：大鼠坐骨神经损伤模型中，mecbl治疗使髓鞘密度增加40%（Okada et al., 2010）。

3. 临床研究证据
mecbl在多种神经痛模型中显示疗效：
- 糖尿病周围神经病变（DPN）：口服500 μg/日或肌注500–1000 μg/周可改善疼痛评分（Sawangjit et al., 2020 Meta分析）。
- 疱疹后神经痛：局部注射mecbl（1000 μg）联合利多卡因显著降低急性期疼痛（Xu et al., 2016 RCT）。
- 化疗诱导神经病变：抑制长春新碱诱导的线粒体异常和神经纤维丢失（Xu et al., 2016）。
*局限性*：部分研究样本量小，美国FDA尚未批准适应症。

4. 药代动力学特性
mecbl的吸收依赖内因子（intrinsic factor, IF）和转钴胺蛋白（transcobalamin, TC），神经元通过megalin受体高效摄取。细胞内mecbl作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，促进甲基化循环和神经修复（Smith et al., 2018）。

研究价值与意义
本文首次系统整合mecbl在分子、细胞和临床层面的证据，提出其通过“抗炎-离子通道调控-髓鞘再生”三联机制缓解疼痛，为开发副作用更小的神经痛疗法提供新方向。未来需进一步探索mecbl与其他药物的协同效应及长期安全性。