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该研究由Liang Chen、Lele Zhang、Guanghui Jin等多名作者共同完成，主要研究机构包括中山大学附属第三医院肝外科与肝移植中心、广东省肝病研究重点实验室等。该研究于2023年8月29日发表在Cell Reports期刊上，文章标题为《Synergy of 5-Aminolevulinate Supplement and CX3CR1 Suppression Promotes Liver Regeneration via Elevated IGF-1 Signaling》。
该研究的主要科学领域是肝脏再生，特别是针对部分肝切除（PHx）和部分肝移植（PLT）后的肝脏再生问题。肝脏再生是一个复杂的生理过程，涉及多种细胞因子、信号通路和细胞类型的协同作用。然而，在某些情况下，如老年、脂肪肝或冷缺血时间延长的边缘供肝，肝脏的再生能力会受到损害，导致术后肝功能衰竭和代谢并发症的风险增加。目前，临床实践中缺乏安全加速肝脏再生的有效治疗方法。
该研究的主要目标是探索5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）和CX3CR1抑制在促进肝脏再生中的协同作用，并揭示其潜在的分子机制。5-ALA是一种天然代谢物，已知在冷适应和功能恢复中具有积极作用，但其在肝脏再生中的具体作用尚未明确。CX3CR1是一种趋化因子受体，已知在多种肝脏疾病中发挥作用，但其在肝脏再生中的角色尚未被深入研究。
该研究分为多个步骤，主要包括以下内容：
5-ALA与肝脏再生的相关性分析
研究人员首先通过定量实时PCR检测了人类部分肝移植（PLT）患者肝脏样本中5-ALA代谢通路关键组分的表达水平。结果显示，PLT后，编码5-ALA生物合成酶的ALAS1基因表达显著上调，而其他代谢通路相关基因（如ALAD、HMox1等）的表达未受影响。此外，研究人员发现，5-ALA水平与PLT后肝脏的动力学生长率（KGR）和肥大程度（DH）呈正相关，表明5-ALA在肝脏再生中可能具有积极作用。
小鼠模型中的5-ALA补充实验
研究人员在小鼠2/3部分肝切除（PHx）模型中，通过口服补充5-ALA，观察其对肝脏再生的影响。结果显示，5-ALA处理组小鼠的残余肝脏重量与体重比显著高于对照组，且肝脏细胞增殖标志物（如Ki-67和PCNA）的表达也显著增加。此外，5-ALA通过p53信号通路促进巨噬细胞的M2型极化，并调控巨噬细胞趋化因子受体的表达和迁移。
CX3CR1在肝脏再生中的作用
研究人员进一步研究了CX3CR1在肝脏再生中的功能。通过基因敲除或药理学抑制CX3CR1，发现CX3CR1缺陷小鼠的肝脏再生能力显著增强，且肝细胞增殖更为活跃。CX3CR1缺陷还促进了巨噬细胞的M2型极化和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的产生，进而通过肝星状细胞（HSC）促进肝细胞生长因子（HGF）的产生。
5-ALA与CX3CR1抑制的协同作用
研究人员在小鼠PHx模型中，联合使用5-ALA和CX3CR1抑制剂（AZD8797），观察其对肝脏再生的协同作用。结果显示，联合治疗组的肝脏再生效果显著优于单独使用5-ALA的组别，且血清AST和ALT水平显著降低。联合治疗还促进了巨噬细胞的M2型极化和IGF-1信号通路的激活。
5-ALA促进肝脏再生
5-ALA通过p53信号通路促进巨噬细胞的M2型极化，并调控巨噬细胞趋化因子受体的表达和迁移，从而增强肝脏再生能力。
CX3CR1抑制增强肝脏再生
CX3CR1缺陷或抑制通过促进巨噬细胞的M2型极化和IGF-1的产生，显著增强肝脏再生能力。
5-ALA与CX3CR1抑制的协同作用
联合使用5-ALA和CX3CR1抑制剂显著提高了肝脏再生效果，且未对肝脏代谢分区产生明显干扰。
该研究揭示了5-ALA和CX3CR1抑制在促进肝脏再生中的协同作用，并阐明了其分子机制。研究结果表明，5-ALA通过p53信号通路促进巨噬细胞的M2型极化，而CX3CR1抑制则通过增强IGF-1信号通路进一步促进肝脏再生。联合使用5-ALA和CX3CR1抑制剂可能成为一种安全有效的策略，用于加速部分肝切除或部分肝移植后的肝脏再生。
该研究不仅为肝脏再生的分子机制提供了新的见解，还为临床治疗提供了潜在的新策略。通过联合使用5-ALA和CX3CR1抑制剂，可以安全有效地加速肝脏再生，减少术后肝功能衰竭的风险。此外，该研究还为其他器官的再生研究提供了参考。
重要发现
5-ALA和CX3CR1抑制在促进肝脏再生中具有协同作用，且其作用机制通过p53和IGF-1信号通路实现。
方法创新
研究首次在小鼠模型中联合使用5-ALA和CX3CR1抑制剂，并证实了其协同作用。
研究对象的特殊性
研究不仅关注肝脏再生，还深入探讨了巨噬细胞极化和趋化因子受体在再生中的作用。
该研究还提示，5-ALA代谢通路中的关键代谢物（如ALAS1和ALAD）的表达水平可能与PLT后的早期移植物功能障碍（EAD）相关，这为未来预测和干预EAD提供了新的思路。