本文旨在向学术界介绍一项重要的新生儿听力筛查研究，题为“concurrent physiologic and gene-based genetic newborn hearing screening in a general population”，发表在*Human Genomics*期刊，并于2026年正式发表。该研究由来自南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）遗传医学中心的孙芸、蒋涛、王鑫、管宪伟、张晶晶、徐征枫团队，与来自华大基因（BGI Genomics）的赵静宇、向佳乐、林资滨、孙祥忠、黄辉、范春娜、杨静、彭智宇团队，以及南京市妇幼保健院儿童保健科的孟莉平、范晔、徐婧等研究人员共同完成。这项研究探讨了一种创新的新生儿听力筛查方案，即同时进行生理学筛查和基于基因（gene-based）的遗传学筛查，旨在克服传统筛查方法的局限，并评估其在普通新生儿群体中的应用价值与成效。

学术背景 新生儿听力损失（Hearing Loss, HL）是全球性的重大公共卫生问题。早期识别和干预对于患儿的语言、认知和社会发展至关重要。目前，基于生理学的新生儿听力筛查（Newborn Hearing Screening, NBHS），如耳声发射（Distortion-Product Otoacoustic Emissions, DPOAEs）和自动听性脑干反应（Automated Auditory Brainstem Response, AABR），已成为全球标准护理手段。然而，该方法存在一些固有的弱点：它无法提供病因学信息；可能漏诊永久性和/或进展性的轻度听力损失；无法识别迟发性听力损失；也无法识别氨基糖苷类药物致聋风险。因此，改进现有筛查方案是提升新生儿听力健康管理的关键。 随着对听力损失遗传学认识的深入和测序成本的下降，遗传学筛查作为生理学筛查的补充手段展现出巨大潜力。中国之前的研究主要探索的是基于变异（variant-based）的遗传学筛查策略，即针对有限的已知常见致病变异（如*GJB2*、*SLC26A4*、*GJB3*和*MT-RNR1*基因中的数个位点）进行检测。尽管这些研究证明了其在识别药物致聋风险方面的价值，但在额外发现生理学筛查漏诊的听力损失患儿方面效果有限且不稳定（额外检出率在0%至13%之间波动）。更重要的是，基于变异的策略存在根本性局限：由于只检测有限数量的变异，当仅检测到一个致病变异时（即携带者状态），其结果具有不确定性，无法确定是否存在第二个致病等位基因。这种不确定性导致了大量“不确定的携带者”，他们需要通过反复的听力评估来追踪，这不仅增加了医疗系统的负担和成本，也给家庭带来了焦虑，并使遗传咨询复杂化。因此，迫切需要一种更有效、更精准的遗传学筛查策略。

本研究基于一个重要发现：一小部分基因可以解释绝大多数遗传性听力损失的病因。因此，研究团队设计了一种基于基因的遗传学筛查策略，即筛查目标基因的全部编码区及热点区域，而不仅仅是少数已知变异。该策略涵盖了12个与听力损失密切相关的基因（选择依据包括ClinGen专家小组的明确关联、BabySeq或NC Nexus新生儿筛查项目的A类/1类评级，以及华大内部数据中占比达90%的顶级致聋基因）和与氨基糖苷类药物致聋风险相关的线粒体基因*MT-RNR1*。研究旨在探索这种同步进行的生理学与基于基因的遗传学联合筛查方案在一个普通新生儿群体中的可行性、检测效能及临床价值。

详细工作流程 这项队列研究于2022年3月18日至2023年7月27日期间在南京市妇幼保健院进行。 1. 研究队列与筛查实施 所有在该院出生、并在出院前完成联合筛查的新生儿，在获得父母知情同意后被纳入研究。排除了在采集干血斑前接受过输血的新生儿。最终，在出生的28,102名新生儿中，有21,008名（74.8%）接受了同步筛查。这些新生儿的孕周中位数为39周，出生体重中位数为3320克，男女比例均衡。 2. 同步筛查流程 * 生理学筛查（Physiologic NBHS）：严格遵循中国卫生部发布的《新生儿听力筛查技术规范》。首先，在出生后3天内使用畸变产物耳声发射进行初筛。对于任何一耳未通过的新生儿，在出生后约42天进行自动听性脑干反应或耳声发射复筛。复筛中任何一耳未通过者，则被归类为“转诊”，在本研究中定义为“生理学筛查阳性”。 * 遗传学筛查（Gene-based Genetic NBHS）：采用定制化设计的基因捕获面板进行。该面板靶向13个基因（12个核基因的完整编码区及包含致病性变异的热点内含子区域，以及线粒体基因*MT-RNR1*）。采集新生儿的足跟血制成干血斑，提取基因组DNA，构建文库并进行高通量测序。数据分析与变异解读遵循已发表的标准和ACMG指南。阳性遗传学筛查结果被定义为在12个听力损失相关基因中检测到与遗传模式相匹配的致病性或可能致病性变异。对于*MT-RNR1*基因，检测到同质性或异质性致病变异则定义为耳毒性风险结果。 3. 阳性结果随访与听力学评估 对于任何一项筛查（生理学或遗传学）结果为阳性的婴儿，均安排进行全面的听力学评估。评估内容包括耳镜检查、鼓室图、听性脑干反应和行为测听（针对年龄大于6个月的婴儿）。排除了外耳或中耳短暂性传导问题（如耳道内胎脂或中耳积液）导致的听力问题。听力损失的诊断和分级标准根据听性脑干反应或行为测听阈值确定。 4. 数据统计与分析 研究排除了11例因遗传学筛查质控失败的新生儿，最终共有20,997名新生儿同时拥有有效的生理学和遗传学筛查结果，构成最终分析队列。数据分析采用R软件（版本4.1.3）。连续变量以中位数和四分位间距表示，分类变量以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验，显著性水平设为p < 0.05。阳性预测值（PPV）和置信区间（CI）采用精确二项分布计算。 5. 基因组测序补充分析 对于仅通过生理学筛查发现听力损失的21名婴儿，研究额外进行了基因组测序，以探索可能被定制面板遗漏的遗传病因。基因筛选、测序、数据分析和变异解读均按照既定流程进行。

主要研究结果 1. 联合筛查的整体效能 在20,997名有效新生儿中，有164名（0.8%）至少一项筛查结果为阳性并接受了听力学随访。其中150名（91%）完成了评估，共确诊77名听力损失患儿，中位确诊年龄为3个月。联合筛查的总体阳性预测值为51%。在这77名患儿中： * 32名（42%）仅由遗传学筛查发现（生理学筛查阴性）。 * 24名（31%）由生理学和遗传学筛查共同发现。 * 21名（27%）仅由生理学筛查发现（遗传学筛查阴性）。 与仅进行生理学筛查的传统方案（发现45例）相比，结合基于基因的遗传学筛查后，听力损失患儿的识别率提高了71%（额外发现了32例）。更重要的是，为实现这一巨大提升，仅需要额外增加0.4%（87/20,997）的新生儿（即生理学筛查通过但遗传学筛查阳性的婴儿）接受听力学评估。 2. 遗传学病因与表型分析 * 在仅由遗传学筛查发现的32名患儿中，高达94%（30/32）为*GJB2*基因的纯合或复合杂合变异所致，其中c.109G>A纯合子占23例。另外2例为*SLC26A4*基因的复合杂合变异。值得注意的是，这组患儿中轻度听力损失占比高达78%（25/32），这表明基于基因的筛查特别擅长发现传统生理学筛查容易漏诊的轻度病例。 * 基于基因的策略提供了强大的病因学诊断能力：在所有77名听力损失患儿中，有56名（73%）通过筛查期内的遗传学检测获得了明确的遗传病因信息。相比之下，模拟中国常用的仅筛查20个有限变异的“基于变异的策略”，则只能识别出9例（12%）为阳性结果，凸显了全基因编码区筛查的优越性。 3. 基因组测序的额外发现 对仅由生理学筛查发现的21名患儿进行基因组测序后，又额外诊断出3例遗传性病因：2例为*STRC*基因的纯合缺失，1例为*LRTOMT*基因的双等位基因变异。结合所有遗传学发现，研究数据显示，在该普通新生儿群体中，高达77%（59/77）的听力损失是由遗传因素引起的。其中*GJB2*相关听力损失最为常见（62%），其次是*SLC26A4*（9%）和*STRC*（3%）。 4. 基因型与听力结局的关联 在20,997名新生儿中，有113名（5.4‰）遗传学筛查为阳性。其中104名完成了听力学评估。遗传学筛查的阳性预测值（即携带阳性基因型者最终确诊听力损失的比例）为54%。具体来看： * GJB2 c.109G>A相关基因型的听力损失率为49%（42/86）。 * 其他非c.109G>A的*GJB2*基因型听力损失率高达86%（6/7）。 * *SLC26A4*相关基因型的听力损失率为88%（7/8）。 这些数据为遗传咨询提供了宝贵的风险评估依据。此外，随访数据显示，11名携带阳性基因型的患儿出现了听力状况的进展（6例从正常听力发展为听力损失，5例听力损失程度或侧别加重），强调了对此类高风险婴儿进行长期听力学监测的必要性。

结论与意义 本研究得出结论：在普通新生儿群体中，同步进行的生理学与基于基因的遗传学联合筛查方案是一种高效且强有力的筛查策略。它成功解决了传统生理学筛查的多个弱点以及“基于变异”策略的根本性局限。仅以极低的额外临床评估率（0.4%），就实现了高达71%的额外病例检出率，并为73%的听力损失患儿在筛查阶段即提供了遗传病因学信息。这显著缩短了诊断旅程，有利于早期干预和精准管理（例如，研究中一例携带*CHD7*新发变异的患儿，在筛查阶段即被识别，三个月内被确诊为CHARGE综合征并得到医疗管理）。 该方案的科学价值在于，它通过大规模队列数据证实了“基于基因”的策略在真实世界新生儿筛查中的可行性和优越性。其应用价值巨大，有望优化现有新生儿听力筛查体系，提高筛查的敏感性、特异性以及病因诊断率，是实现从单纯“听力检测”向“听力健康综合管理”转变的关键一步。研究者指出，这是一种迈向“新生儿基因组筛查”的过渡性但有效的步骤。

研究亮点 1. 创新性策略：首次在普通新生儿大样本人群中系统评估了“基于基因”（筛查整个基因编码区）而非“基于变异”（筛查有限已知位点）的遗传学听力筛查策略，是对现有筛查范式的重大革新。 2. 显著提升的检出效能：实现了迄今为止文献报道中最高的额外检出率提升（71%），尤其是在发现轻度听力损失方面效果突出，揭示了先前被生理学筛查所掩盖的、真实存在的轻度听力损失患病率（1.6‰）。 3. 高效的临床转化：以极低的额外医疗负担（仅增加0.4%的婴儿需接受诊断性评估） 换取了显著的临床收益，具有极高的成本效益比和临床可操作性，避免了“基于变异”策略因产生大量“不确定携带者”而导致的医疗资源浪费和家庭焦虑。 4. 全面的病因学信息：在筛查阶段即为绝大多数（73%）确诊患儿提供了明确的遗传诊断，实现了早期病因溯源，对指导临床管理、预后判断、家庭遗传咨询以及预防药物性耳聋具有即时且深远的意义。 5. 证据充分：研究设计严谨，样本量大（超过2万新生儿），随访数据完整，统计分析可靠。通过基因组测序进一步挖掘病因，将遗传因素的贡献度提升至77%，深化了对新生儿听力损失病因构成的理解。

其他有价值的发现 研究还探讨了该策略的国际普适性潜力。文章指出，不同国家/地区的听力损失队列数据均显示，一小部分基因贡献了主要的遗传病因。因此，基于基因的策略可以根据不同人群的遗传特征进行定制化（例如，在欧美人群中，可能需要纳入*STRC*和GJB2 c.101T>C等高频变异/基因），从而成为一种全球有效的方案。同时，研究也坦诚了其局限性，如基因面板的选择可进一步优化（例如，纳入*STRC*基因）、未进行正式的成本效益分析、以及部分行为测听结果可能存在偏倚等，为未来研究指明了方向。