关于“通过染色质重塑实现衰老干细胞与衰老骨骼的机械性年轻化”研究的学术报告
本报告旨在向学界同仁介绍一项于《自然·通讯》（*Nature Communications*）期刊上在线发表的最新研究。该研究由我国四川大学等单位的研究团队主导，系统性地揭示了机械力在调控干细胞衰老与骨骼老化中的核心作用及分子机制，并提出了一种基于优化力学刺激的潜在抗衰老策略。
一、 研究团队、发表信息与研究背景 本研究的通讯作者为四川大学的廖丽教授与魏强教授，主要作者包括刘小静、叶元鑫、李忠翰等。该研究已于2026年在《自然·通讯》（*Nat Commun*）在线发表（DOI: 10.1038/s41467-026-68387-3），目前为未经最终编辑的预印版本。
研究的科学领域聚焦于细胞衰老、骨生物学与力学生物学的交叉前沿。骨骼衰老伴随骨质疏松等疾病风险剧增，传统药理学与遗传学干预策略存在局限。尽管已知衰老的骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem/Stromal Cells, BMSCs）功能衰退是骨老化关键，但细胞机械重塑在此过程中的作用不明。近年来研究表明，机械信号可通过细胞骨架-核骨架连接（LINC复合体）等途径影响染色质结构与基因表达，而衰老细胞普遍表现出染色质可及性下降。本研究旨在探究一个核心问题：衰老相关的细胞牵引力下降是否通过改变染色质状态驱动衰老进程？适当的力学刺激能否逆转这一过程，从而实现细胞与组织的“年轻化”？研究目标明确，即阐明机械力-染色质-衰老轴的具体机制，并评估其作为对抗年龄相关性骨衰退新策略的潜力。
二、 详细研究流程与方法 本研究设计缜密，从体外细胞模型到体内动物模型，结合了多层次、多技术的验证体系，主要流程可分为以下几个阶段：
衰老BMSCs机械特性与力传导的表征：研究首先从年轻（18-35岁）与老年（50-80岁）供者中分离培养人源BMSCs，确认其衰老表型（增殖与成骨能力下降，衰老标志物p21、γH2A.X、SA-β-gal活性升高）。随后，运用多种生物物理学手段系统量化细胞的机械特性：
调控细胞牵引力对衰老表型的影响：基于上述发现，研究团队通过两种方式增强衰老细胞的牵引力：A. 体外机械拉伸（5%应变，0.02 Hz频率）；B. 使用药物Calyculin A（肌球蛋白轻链磷酸酶抑制剂）。同时，通过两种方式削弱年轻细胞的牵引力：C. 在极软水凝胶（剪切模量1.5 kPa）上培养；D. 使用药物Blebbistatin（肌球蛋白II抑制剂）。验证牵引力变化后，评估衰老标志物（p16, p21, p53, SA-β-gal）、增殖能力（EdU, Ki67, CCK-8）以及三维骨髓仿生微环境（GelMA水凝胶及ECM模拟纤维网络）中的表现。结果表明，增强牵引力可逆转衰老细胞的衰老标志物并促进增殖，而削弱牵引力则诱导年轻细胞出现衰老表型。研究还特别使用了自研的ECM模拟明胶甲基丙烯酰（GelMA）纤维网络，该网络通过结合静电纺丝与3D打印技术制备，杨氏模量控制在1-4 kPa以模拟骨髓刚度，确保了三维条件下结论的可靠性。
衰老骨骼组织中的力传导状态评估：研究从2月龄（年轻）和20月龄（年老）雌性C57BL/6J小鼠的股骨组织入手。通过Micro-CT和组织学分析确认老年鼠骨小梁数量减少、间距增大。免疫组化/免疫荧光显示，老年鼠骨组织中机械敏感标志物磷酸化黏着斑激酶、核YAP以及核纤层蛋白B的表达均显著下调，而衰老标志物p16、p21和DNA损伤标记物γH2A.X则显著上调，表明在体骨骼微环境中也存在年龄相关的力传导活性减弱和衰老加剧。
体内力学干预对骨衰老的调控：为验证机械力的因果作用，研究设计了两种互补的体内力学干预模型：对老年鼠施加振动加载以增强刺激（每日20分钟，持续30天，有休息日）；对年轻鼠进行尾部悬吊以模拟卸载（连续30天）。通过Micro-CT、组织学、免疫组化、Western blot以及骨髓qPCR等多维度评估。结果显示，振动加载能恢复老年鼠骨组织中的力传导标志物，降低衰老与炎症因子表达，改善骨小梁微结构，并主要增强成骨活性。相反，尾部悬吊则导致年轻鼠出现力传导受损、衰老炎症标志物升高及骨小梁丢失。这表明适度的力学刺激可逆转年龄性骨衰退，而力学剥夺则加速年轻骨骼的衰老。
牵引力调控染色质可及性与FoxO1的机制探索：为探究分子机制，研究聚焦于染色质重塑。首先通过共聚焦成像量化染色质凝聚参数，发现衰老细胞染色质凝聚增加，增强牵引力可使其趋于均质化（去凝聚）。通过分析组蛋白修饰（H3/H4乙酰化、HDAC2/3、H3K9me3等）也得到一致结论。最关键的是，研究对“衰老+力增强”和“年轻+力减弱”的细胞进行了ATAC-seq（转座酶可及染色质高通量测序） 分析。数据表明，力减弱导致转录起始位点（TSS）的可及性峰值普遍降低，而力增强则使衰老细胞的可及性向年轻状态恢复。KEGG通路富集分析指出，FoxO信号通路是受力学调控最显著的衰老相关通路之一。对FoxO家族基因的染色质景观分析进一步锁定FoxO1是关键的力敏感靶点。ATAC-seq的IGV可视化显示，FoxO1基因TSS区域的可及性随力学条件发生显著变化。后续qPCR与免疫荧光证实，牵引力增强上调FoxO1的表达，而减弱则下调其表达。
FoxO1在力介导年轻化中的功能验证：为确认FoxO1是必要介质，研究在衰老细胞中敲低FoxO1，发现即使施加机械拉伸，也无法再降低p21和p16的表达，即力学年轻化效应被废除。在体内实验中，振动加载的老年鼠骨骼中，染色质开放标记H4Ac以及BMSCs（CD105+）中的FoxO1表达均上调；而尾部悬吊的年轻鼠则呈现相反趋势。这直接证明了FoxO1是连接机械力与抗衰老表型的关键分子枢纽。
力学刺激的剂量效应与DNA损伤风险：研究进一步探讨了力学刺激的“双刃剑”效应。发现过度的机械刺激（如更高频率0.1 Hz或更大应变25%的拉伸，或长时间Calyculin A处理）不仅不能进一步促进年轻化，反而会诱导衰老标志物上调和DNA损伤（彗星实验证实）。一个创新的体外DNA保护实验模型模拟了染色质状态：与鱼精蛋白结合（模拟染色质凝集）的DNA链在紫外照射下受到保护，而自由分散（模拟牵引力导致的染色质过度伸展）的DNA链则易断裂。这从物理化学角度解释了过度力可能导致染色质过度伸展、失去空间保护效应，从而诱发DNA损伤。在体内，连续无休息的振动（相比间歇性振动）也对骨骼产生有害影响，导致衰老炎症标志物升高和DNA损伤增加，而间歇性振动则显示出最佳的抗衰老、促骨修复及降低全身炎症（改善握力、跑步耐力，降低血清IL-6、IL-1β，减少肝肾炎症标志物）的效果。
三、 主要研究结果及其逻辑关联 本研究取得了一系列环环相扣、证据坚实的结果： 1. 表型发现：首次系统证实衰老的人源BMSCs和小鼠骨组织均存在细胞牵引力、细胞刚度、力传导通路活性的全面下降。 2. 因果验证：通过双向调控细胞牵引力（增强/减弱），在体外和体内明确证明了适度的力学增强可以逆转细胞和组织衰老表型，而过度的力学剥夺则诱导衰老。这确立了机械力与衰老间的因果关系。 3. 机制阐明：通过ATAC-seq等表观基因组学技术，发现牵引力变化可动态调控全局染色质可及性，并特异性影响FoxO1基因座的染色质开放状态。功能实验证明FoxO1的表达变化是力学信号产生抗衰老效应的必要条件，从而勾勒出“机械牵引力 → 染色质可及性增加 → FoxO1转录激活 → 对抗细胞衰老”的核心分子轴。 4. 安全边界界定：揭示了力学刺激存在精确的“剂量窗口”。适度的、间歇性的刺激有益，而过度的、持续的刺激则通过引起染色质过度伸展和DNA损伤，反而加速衰老。这为未来临床应用的安全参数提供了关键依据。 5. 系统获益展示：优化的间歇性振动不仅能局部改善骨骼质量，还能提升老年动物的整体运动能力，并降低全身性炎症水平，显示了其潜在的广泛健康益处。
这些结果层层递进，从现象到机制，从体外到体内，从局部到系统，构成了一个完整而严谨的证据链。
四、 研究结论与价值 本研究得出结论：衰老伴随细胞机械性能衰退，导致染色质（特别是FoxO1位点）可及性下降，驱动衰老程序。通过优化的、适度的机械刺激恢复细胞牵引力，可以逆转这一表观遗传改变，激活FoxO1，从而实现BMSCs和骨组织的“机械性年轻化”。然而，力学刺激需精准控制，过度刺激有害。
其科学价值在于：1. 理论创新：首次建立了“机械力-染色质可及性-FoxO1-细胞衰老”的明确调控轴，为理解衰老的力学调控机制提供了全新范式，深化了力学生物学与衰老生物学交叉领域的认知。2. 方法学贡献：整合了前沿的生物物理测量、表观遗传组学分析和创新的三维仿生培养模型，为相关研究提供了方法学参考。3. 应用潜力：提出“机械疗法”作为对抗年龄相关性骨衰退和系统性炎症的一种简单、经济且潜在安全的策略，相较于药物和基因编辑具有独特的转化优势。研究强调的“间歇性”与“适度”原则，对未来设计针对老年人的物理治疗或康复方案具有重要指导意义。
五、 研究亮点 1. 重要的科学发现：明确揭示了FoxO1作为机械力抗衰老效应的核心转录因子，以及染色质可及性是连接力学信号与基因表达的关键桥梁。 2. 新颖的研究方法与模型：综合运用牵引力显微镜、FRET张力传感器、ATAC-seq等多组学技术，并自主研发了模拟骨髓力学的3D GelMA纤维网络，构建了从分子到组织、从体外到体内的完备研究体系。 3. 辩证的剂量效应揭示：系统研究了力学刺激的“有益窗”与“有害窗”，明确了其“双刃剑”特性，使研究结论更全面、严谨，对转化应用至关重要。 4. 从局部到系统的研究视角：不仅关注骨骼局部改善，还证实了优化机械干预可带来全身性抗炎与运动功能获益，提升了研究的生理与临床相关性。
六、 其他有价值内容 本研究还展示了严谨的科研伦理与数据共享：所有人体样本获取均通过伦理审查并获得知情同意，动物实验符合伦理规范，产生的ATAC-seq数据已提交至公共数据库（GEO: GSE287556），体现了研究的可重复性与开放性。此外，文中对实验细节的描述极为详尽（如药物浓度、设备参数、分析软件等），为同行复现研究提供了充分信息。