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该研究由Roser Vento-Tormo、Mirjana Efremova等来自多个研究机构的学者共同完成，主要机构包括Wellcome Sanger Institute、University of Cambridge、Newcastle University等。研究于2018年11月14日发表在《Nature》期刊上，题为“Single-cell reconstruction of the early maternal–fetal interface in humans”。
该研究聚焦于人类妊娠早期的母胎界面（maternal–fetal interface），特别是蜕膜（decidua）和胎盘（placenta）中的细胞组成及其相互作用。母胎界面是妊娠成功的关键，其细胞间的通讯和免疫调节机制对于预防妊娠相关疾病（如子痫前期、流产等）至关重要。尽管已有研究揭示了母胎界面的一些特征，但对其细胞类型、空间分布及分子机制的全面理解仍有限。该研究旨在通过单细胞转录组学技术，构建妊娠早期母胎界面的细胞图谱，揭示细胞间的相互作用及其在胎盘形成和妊娠成功中的作用。
研究分为以下几个主要步骤：
样本收集与处理
研究收集了妊娠6至14周的蜕膜、胎盘及匹配的母体外周血单核细胞（PBMC）样本，共包括11例蜕膜、5例胎盘和6例血液样本。样本经过机械分离和酶消化后，分别使用10x Genomics Chromium系统和Smart-seq2技术进行单细胞转录组测序。
单细胞转录组数据分析
测序数据通过Cell Ranger和Hisat2进行比对和定量，使用Seurat软件进行标准化、聚类和差异表达分析。通过UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）可视化细胞聚类结果，并使用Monocle 2进行细胞轨迹分析。
细胞间通讯分析
研究开发了一个名为CellPhoneDB的数据库，用于系统分析细胞间的配体-受体相互作用。通过随机置换检验，预测了细胞类型特异性的分子相互作用，并构建了母胎界面的细胞通讯网络。
免疫组化与空间定位
使用免疫组化（IHC）和单分子荧光原位杂交（smFISH）技术，对蜕膜和胎盘中的特定细胞标记物进行空间定位，验证了单细胞转录组数据的空间分布。
KIR基因表达分析
研究开发了KIRID方法，通过全转录组数据对KIR（killer immunoglobulin-like receptors）基因进行单细胞水平的表达分析，揭示了蜕膜自然杀伤细胞（dNK）的KIR表达模式。
母胎界面的细胞组成
研究鉴定了蜕膜和胎盘中的多种细胞类型，包括蜕膜基质细胞（stromal cells）、蜕膜自然杀伤细胞（dNK）、绒毛滋养层细胞（villi cytotrophoblast）和侵袭性滋养层细胞（extravillous trophoblast, EVT）。蜕膜中的dNK细胞被进一步分为三个主要亚群（dNK1、dNK2、dNK3），各亚群具有不同的免疫调节和趋化因子表达特征。
滋养层细胞的分化轨迹
通过轨迹分析，研究揭示了滋养层细胞的两条分化路径：一条形成绒毛合体滋养层（syncytiotrophoblast），另一条形成侵袭性滋养层（EVT）。EVT在分化过程中上调了与免疫调节、细胞黏附和侵袭相关的受体。
细胞间通讯网络
CellPhoneDB分析揭示了母胎界面中细胞间的多种配体-受体相互作用。例如，dNK1细胞表达的CSF1与EVT和巨噬细胞上的CSF1R相互作用，调控EVT的侵袭行为。此外，研究还发现dNK3细胞通过CCL5-CCR1轴调控EVT的侵袭。
免疫调节机制
研究揭示了母胎界面中的多种免疫调节机制，包括PD-L1-PD1、TIGIT-PVR等免疫检查点分子的表达，以及腺苷信号通路在抑制炎症反应中的作用。这些机制共同维持了母胎界面的免疫耐受环境。
该研究通过单细胞转录组学技术，首次全面构建了人类妊娠早期母胎界面的细胞图谱，揭示了细胞间的相互作用及其在胎盘形成和妊娠成功中的关键作用。研究不仅为理解正常妊娠的分子机制提供了重要资源，还为妊娠相关疾病的诊断和治疗提供了潜在靶点。此外，开发的CellPhoneDB数据库和KIRID方法为未来研究细胞间通讯和免疫调节提供了有力工具。
研究还提供了公开的数据库和工具（如CellPhoneDB和KIRID），为其他研究者提供了便利。此外，研究数据可通过在线平台（http://data.teichlab.org）进行交互式浏览，进一步促进了数据的共享和应用。