作者与发表信息
本综述由Jiaying Hu、Robin Mesnage、Kieran Tuohy、Christian Heiss及Ana Rodriguez-Mateos共同撰写，其中第一作者Jiaying Hu与通讯作者Ana Rodriguez-Mateos来自伦敦国王学院（King‘s College London）营养科学系，其他作者分别来自德国Buchinger Wilhelmi诊所、利兹大学（University of Leeds）食品科学与营养学院以及萨里大学（University of Surrey）临床与实验医学系。该文发表于《Food & Function》期刊2024年第15卷，第2814至2835页，于2023年10月9日收稿，2024年2月18日接收，同年2月19日在线发表，DOI为10.1039/d3fo04338j。
综述主题与学术背景
本文属于类型b，即科学综述论文，系统梳理了膳食（多）酚（(poly)phenols）与肠道微生物群之间的双向互作关系，重点聚焦于（多）酚相关肠道代谢型（gut metabotypes）的提出、分布特征及其与人类健康结局的关联。膳食（多）酚是广泛存在于水果、蔬菜、茶、咖啡、可可、豆制品、橄榄油和红酒中的植物次生代谢产物。大量临床前研究已证明其具有抗炎、抗氧化和抗增殖等生物活性，但人群干预研究的结果并不一致，其中一个关键原因在于个体间肠道微生物群落组成与功能的巨大差异导致（多）酚代谢产物生成能力呈现高度变异性。为此，研究者提出了“代谢型”这一概念，用以描述具有相似肠道微生物代谢特征的个体群组，并试图将其作为个性化营养策略中预测健康应答的生物标志物。
综述主要观点之一：（多）酚与肠道微生物的双向代谢互作
本文首先强调了膳食（多）酚与肠道微生物群之间存在双向互作关系。一方面，约95%的摄入（多）酚未被小肠吸收而进入结肠，由肠道微生物通过水解、裂解、还原、脱羟等多种酶促反应转化为分子量更小、生物可利用度更高的代谢产物。表1系统总结了目前已知参与特定（多）酚代谢的细菌种属及其催化的反应类型，例如乳酸杆菌和双歧杆菌可通过鼠李糖苷酶活性去糖基化黄酮类化合物，Gordonibacter urolithinfaciens和Ellagibacter isourolithinifaciens参与鞣花酸向尿石素（urolithins）的转化，Slackia equolifaciens和Adlercreutzia equolifaciens则能将大豆苷元（daidzein）转化为雌马酚（equol）等。作者指出，虽然传统研究致力于鉴定单一菌种的代谢功能，但复杂（多）酚的转化更可能依赖多菌种协同作用与环境pH的共同调控，未来需借助高通量共培养技术深入解析混合菌群的功能。
另一方面，（多）酚代谢产物也能调节肠道菌群的多样性与组成。体外和体内研究均表明，（多）酚可促进乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌的生长，同时抑制大肠杆菌、产气荚膜梭菌和幽门螺杆菌等致病菌的定植。例如，一项在10名健康男性中开展的随机对照试验显示，连续4周饮用红酒（多）酚可显著增加肠球菌、普雷沃氏菌、拟杆菌和双歧杆菌等菌群的丰度。可可黄烷-3-醇干预亦被证实能促进有益的双歧杆菌和乳杆菌增殖，并降低血浆甘油三酯和C反应蛋白水平。然而，关于纯（多）酚化合物或提取物的人群干预证据仍较有限，且这些代谢产物究竟是直接发挥生物活性的效应分子，还是仅作为健康肠道微生态的标志物，目前尚无定论。
综述主要观点之二：（多）酚代谢型的概念与分类争议
代谢型（metabotype）的概念最早由Bolca等人提出，指“具有相似代谢谱的肠道微生物群簇”。Espín等进一步将其定义为“由特定肠道微生物代谢物及其关联的微生物生态组成和功能所界定的代谢表型”。然而，关于代谢型的界定标准目前仍存争议。核心问题在于：代谢型应仅作为定性指标（即特定代谢物的产生者与非产生者），还是也可作为定量指标（即低、中、高产生者的梯度分层）？Iglesias-Aguirre等人主张仅采用定性标准，理由是代谢物的产生量易受食物基质、采样时间和饮食背景等外部因素干扰，且定量切点在不同队列间难以统一。但本文作者认为，定性分类同样面临分析仪器灵敏度差异和切点选择任意性的问题。作者主张采取相对标准，即在同一队列内部按代谢物排泄量的三分位或五分位进行分层，以最大程度消除外部混杂因素的影响。此外，对于某些非产生者比例极低的（多）酚，将非产生者与低产生者合并可能更具统计学效力。
综述主要观点之三：主要（多）酚代谢型的分布及其与健康的关联
文章重点介绍了目前研究最为深入的几类代谢型。大豆异黄酮代谢型是研究历史最长的类型，其中雌马酚（equol）和O-去甲基安哥拉紫檀素（O-desmethylangolensin，ODMA）是大豆苷元的两种关键肠道代谢产物。高加索人群中约30%–50%为雌马酚产生者，80%–90%为ODMA产生者，而亚洲人群中雌马酚产生者比例可达50%–60%。产生这两类代谢物所需的细菌种类不同，例如Adlercreutzia、Eggerthella和Slackia等与雌马酚生成相关，而Eubacterium ramulus则具有C环裂解活性，参与ODMA的生成。观察性研究显示，雌马酚产生者与非产生者在肠道菌群组成和心脏代谢风险方面存在差异，但结果并不一致。部分研究提示ODMA非产生者与肥胖风险增加相关，而雌马酚产生者冠状动脉钙化风险较低。此外，Hazim等人的研究发现，雌马酚产生者摄入异黄酮后血管功能获得急性改善，而给非产生者直接补充商品化雌马酚并不能改善血管功能，暗示健康获益可能取决于宿主产生雌马酚的肠道微生态能力本身，而非仅仅依赖于循环代谢物的存在。
鞣花单宁相关尿石素代谢型则分为三种：UM-A（仅产生尿石素A衍生物）、UM-B（同时产生尿石素B和异尿石素A）和UM-0（不产生任何尿石素）。在西班牙大型队列中，约50%–80%为UM-A，10%–40%为UM-B，约10%为UM-0；且尿石素代谢型分布呈现年龄依赖性，UM-A比例随年龄增长而下降，UM-B比例上升。多项研究发现UM-B与超重、肥胖及血脂异常等心脏代谢风险标志物呈正相关，而帕金森病患者中UM-0比例显著高于健康对照（27%对9%），且UM-0患者肠道中促炎的肠杆菌科丰度升高，产丁酸盐的保护性菌群减少。在一项为期24周的随机对照试验中，仅UM-B个体在摄入鞣花单宁后血脂谱获得显著改善，但作者谨慎指出这可能是由于UM-B个体基线血脂状态较差，因而干预效应更易显现。
白藜芦醇代谢型研究尚处起步阶段。2013年，Bode等人首次在人体中鉴定出白藜芦醇的两种新代谢物——3,4‘-二羟基-反式-二苯乙烯（DHST）和银叶醇（lunularin，LUN），并发现仅部分个体能产生LUN。Iglesias-Aguirre等在159名健康志愿者中估算出LUN产生者占74.4%，非产生者占25.6%，且女性中非产生者比例更高。白藜芦醇代谢型与健康结局的直接关联研究仍缺乏，但临床前研究提示LUN和DHST可能具有抗炎和降糖活性，而二氢白藜芦醇（DHR）和LUN的抗炎抗癌作用在某些动物模型中甚至强于母体化合物。
此外，本文还讨论了低与高产生者代谢型。木脂素（lignans）和柑橘黄烷酮（flavanones）等（多）酚虽未在一般人群中鉴定出明确的非产生者表型，但个体间代谢物生成量存在显著梯度。例如，高肠内酯（enterolactone）排泄者与更低的肥胖率和更好的心脏代谢指标相关，同时其肠道菌群α多样性更高，特定有益菌属如Faecalibacterium prausnitzii的丰度亦显著增加。黄烷酮高排泄者较低排泄者的尿中代谢物排泄量可高出5–6倍，但二者肠道菌群组成差异尚未得到一致结论。
综述主要观点之四：多（多）酚代谢型聚类与未来方向
近期研究开始探索个体是否同时具备多种（多）酚代谢能力。Iglesias-Aguirre等对127名个体同时分析白藜芦醇、鞣花酸和大豆苷元三种代谢型，提出了10种代谢型聚类（metabotype clusters），其中以“雌马酚非产生者+UM-B+LUN产生者”和“雌马酚非产生者+UM-A+LUN产生者”最为常见。该研究还发现Akkermansia菌属的丰度与雌马酚、尿石素A和LUN的产生呈正相关，提示某些菌群可能同时参与多种（多）酚代谢途径。这一方向更贴近真实膳食情景，因为同一食物中往往含有多种（多）酚类物质，多种肠道细菌也可能在结构相似的不同（多）酚代谢中共享功能。
综述的意义与价值
本文系统整合了（多）酚-肠道微生物互作及其代谢型与人类健康关联的最新证据，指出了该领域在概念界定、方法标准化和临床转化等方面的关键挑战。作者特别强调，肠道代谢型并非固定不变，其可受年龄、饮食和疾病状态调控，因此可作为反映“饮食-微生物组”健康状态的动态标志物。未来的研究应当结合宏基因组学与代谢组学，并在大型队列预分层的基础上开展随机对照试验，以实现基于个体代谢型特征的精准营养干预。对于开发益生菌或益生元策略以“转化”非产生者为产生者，本文亦提供了初步的实验依据和理论支持。这一综述对于从事营养科学、微生物组学及个性化医疗的研究者而言，具有重要的参考价值。