研究的作者为王伟静（Weijing Wang）、张彩霞（Caixia Zhang）等，主要来自青岛大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系、青岛市疾病预防控制中心等机构。该研究于2020年发表在期刊《BMC Genomics》上。
糖尿病已成为全球范围内导致死亡的主要原因之一。即使空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）水平尚未达到糖尿病诊断标准，但高于最佳范围时，也会显著增加发病和死亡风险。FPG水平受遗传和环境因素共同影响，已有研究显示其遗传度在不同人群中存在差异，例如欧洲人群为0至0.77，美洲人群为0.16至0.51，亚洲人群为0.17至0.71。全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）已被广泛用于寻找与表型相关的易感基因或位点，但针对中国人群的FPG遗传效应研究仍较有限。中国人群在遗传构成上与其他种族群体存在差异，而双胞胎作为遗传相关个体，可以显著提高遗传关联分析的效能。因此，本研究旨在利用中国双胞胎样本，通过结构方程模型分析评估遗传因素对FPG变异的影响程度，并进一步通过GWAS识别与FPG水平相关的特定遗传变异。
本研究采用了双胞胎样本进行遗传流行病学分析，整体流程包括样本收集、表型检测、基因分型与质量控制、遗传度分析以及GWAS分析。研究对象来自青岛双胞胎登记系统（Qingdao Twin Registry, QTR），所有参与者均完成了问卷调查和健康体检。排除怀孕或哺乳期女性、服用降糖药物或使用胰岛素者，以及信息不完整的双胞胎对后，最终纳入382对双胞胎，其中包括139对异卵双胞胎（dizygotic, DZ）和243对同卵双胞胎（monozygotic, MZ）。FPG水平通过日立7600半自动分析仪检测。在遗传度分析中，所有382对双胞胎均被纳入，而在GWAS分析中仅纳入139对DZ双胞胎。基因分型后经过质量控制，共获得1,365,181个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）位点用于后续分析。使用IMPUTE2软件对未分型的SNP进行填补，最终获得7,405,822个SNP。在遗传度分析中，采用经典双胞胎设计，通过Mx程序将表型变异分解为加性遗传效应（additive genetic, A）、显性遗传效应（dominant genetic, D）和独特环境或残差效应（unique environmental or residual, E），同时校正年龄、性别和体重指数（body mass index, BMI），并通过似然比检验比较ADE模型与AE模型的拟合优度。在GWAS分析中，使用GEMMA软件评估SNP与FPG水平的关联，校正年龄、性别和BMI。全基因组显著性阈值设定为p < 5×10⁻⁸，提示性关联阈值设定为p < 1×10⁻⁵。随后使用VEGAS2工具进行基于基因的分析，并使用PASCAL工具进行通路富集分析。通路数据来自MSigDB数据库中的BioCarta、KEGG和Reactome数据库。此外，研究还进行了验证分析，对4例空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）患者和4名健康对照的血液样本进行测序，比较25个基因的表达水平。
在遗传度分析中，校正协变量后，DZ双胞胎的FPG相关系数为0.20（95%置信区间：0.04–0.36），远低于MZ双胞胎相关系数0.68（95%置信区间：0.62–0.74）的一半，提示遗传因素对FPG水平有显著影响。AE模型比ADE模型拟合更好，A参数解释了FPG变异的67.66%（95%置信区间：60.50–73.62%），E参数解释了32.34%（95%置信区间：26.38–39.55%）。这表明在中国人群中FPG水平具有较高的遗传度。
在基于SNP的GWAS分析中，Q-Q图显示λ统计量为1.001，表明没有明显的群体分层或检验统计量膨胀。Manhattan图显示没有SNP达到全基因组显著性水平，但有28个SNP达到提示性关联水平，其中17个位于2号染色体、1个位于5号染色体、4个位于6号染色体、1个位于8号染色体、4个位于10号染色体、1个位于13号染色体。最强的关联信号为rs10931893（p=1.53×10⁻⁷），位于2q33.1区域的SPATS2L基因附近。区域关联图显示2q33.1区域存在一个潜在关联位点，该区域内17个SNP均位于或靠近SPATS2L基因。SPATS2L可能通过调节β2肾上腺素能受体的蛋白表达间接影响FPG水平，而β2肾上腺素能受体可促进葡萄糖摄取。在填补后的分析中，共鉴定出7,405,822个SNP，其中rs60106404（p=2.38×10⁻⁸）位于SPATS2L基因，达到全基因组显著性水平。此外，有216个SNP达到提示性关联水平。将本研究结果与既往GWAS中报道的FPG相关SNP比较后，发现rs7684538、rs2367204、rs7186570、rs861085、rs1402837、rs2302593、rs4869272和rs492594等8个SNP可被重复。
在基于基因的分析中，虽然没有基因达到全基因组显著性水平（p<2.63×10⁻⁶），但共有1007个基因与FPG水平存在名义上的关联（p<0.05）。排名前20的基因包括SPATS2L、BRAT1、KNTC1、C2orf69、SGSH、C1orf74、CD300LF、SNRNP27、DPF3、RAB37、TSPO、CLRN1、B9D2、TANK、OR4A16、GMNC、C2orf47、LOC102724678、RSRC2和SLC26A11。其中BRAT1缺乏可导致葡萄糖消耗增加；TSPO在脂肪细胞中维持健康功能，其激活可改善葡萄糖摄取；SLC2A12是溶质载体家族成员，可催化糖的易化扩散；KCNK5编码的蛋白可通过调节胰岛素分泌影响葡萄糖稳态；PTPRA可能作为胰岛素信号的负调节因子；ADCY5在胰岛素分泌的正常调节中发挥作用；PCSK1编码的激素原转化酶1/3对调节葡萄糖稳态的肽类激素前体激活至关重要；VPS16的功能尚不明确，但其与FPG水平的关联已有报道。
在通路富集分析中，共发现719个名义上显著关联的生物学通路。重要通路包括β-丙氨酸代谢、胰岛素分泌调节、胰高血糖素信号在代谢调节中的作用、IL-1受体通路、血小板衍生生长因子信号、半胱氨酸和蛋氨酸代谢等。β-丙氨酸可显著降低糖酵解代谢；胰高血糖素与其受体结合可激活腺苷酸环化酶并提高环磷酸腺苷水平，从而促进胰岛素分泌；IL-1R信号系统通过维持胰岛β细胞的健康和功能来调节葡萄糖稳态；PDGF在足够的PDGF受体存在下可激活蛋白激酶B，促进葡萄糖转运蛋白4向细胞表面转运，产生胰岛素样效应；半胱氨酸影响胰岛素分泌和葡萄糖水平的调节，而蛋氨酸可改善胰岛素敏感性。
在验证分析中，C1orf74（p=0.014）和SLC26A11（p=0.021）在IFG患者和健康对照之间存在差异表达。SLC26A11参与葡萄糖和其他糖类、胆汁盐、有机酸、金属离子和胺类化合物的转运，而C1orf74参与血糖代谢的具体机制仍需进一步探索。
本研究证实了遗传因素对中国人群FPG变异的重要贡献，FPG水平的遗传度为0.68。一些遗传变异参与了调控域、功能基因和生物学通路，这些通路介导了FPG水平。该研究为进一步阐明葡萄糖稳态的分子机制和发现新的糖尿病诊断生物标志物及治疗靶点提供了重要线索。
本研究的亮点在于采用了中国双胞胎样本，通过遗传度分析和GWAS相结合的策略系统评估了FPG的遗传基础。相比一般人群样本，双胞胎样本可以有效控制遗传背景和环境因素的混杂，提高遗传关联分析的效能。此外，研究不仅在SNP水平上进行了关联分析，还进一步开展了基于基因的分析和通路富集分析，从多个层面揭示了FPG水平的遗传结构。研究还结合基因表达数据进行了验证，为候选基因的生物学功能提供了支持。虽然样本量相对较小，但研究结果仍为后续更大规模的研究提供了有价值的线索和候选位点。