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研究作者与机构
本研究由Miguel Alejandro Lopez-Ramirez、Angela Pham、Romuald Girard等多名研究人员共同完成。研究团队来自多个机构，包括美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）、芝加哥大学（The University of Chicago）、斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）、英国开放大学（The Open University）以及俄克拉荷马医学研究基金会（Oklahoma Medical Research Foundation）。该研究于2019年1月17日发表在《Blood》期刊上，题为“Cerebral Cavernous Malformations Form an Anticoagulant Vascular Domain in Humans and Mice”。
学术背景
脑部海绵状血管畸形（Cerebral Cavernous Malformations, CCMs）是一种常见的脑血管发育异常，易导致急性和慢性出血，并引发严重的临床后遗症。CCM的反复出血机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨CCM中局部抗凝血管域的形成及其与出血的关系。已知CCM的形成与KRIT1、CCM2和PDCD10三个基因的突变有关，其中KRIT1突变是家族性CCM的最常见原因，而PDCD10突变则与更严重的临床表现相关。本研究假设，CCM内皮细胞中血栓调节蛋白（Thrombomodulin, TM）和内皮蛋白C受体（Endothelial Protein C Receptor, EPCR）的表达增加，可能导致局部抗凝环境的形成，从而促进出血。
研究流程
1. 患者样本收集
研究从2015年5月至2017年11月招募了77名CCM患者（包括散发性、CCM1和CCM3突变型）和10名健康对照。所有参与者均签署了知情同意书，研究遵循赫尔辛基宣言和相关伦理审查委员会的规定。
基因修饰小鼠模型
研究通过基因编辑技术构建了内皮细胞特异性KRIT1和PDCD10基因敲除小鼠模型（Krit1ecko和Pdcd10ecko）。小鼠在出生后第1天通过胃内注射4-羟基他莫昔芬诱导基因敲除，并在指定时间点进行实验。
内皮细胞分离与培养
从成年小鼠中分离脑微血管内皮细胞（BMECs），并通过4-羟基他莫昔芬处理48小时诱导基因敲除。细胞在37°C、5% CO2条件下培养至85%汇合度后进行分析。
出血量测定
在Pdcd10ecko小鼠中，通过注射抗TM和抗EPCR的阻断抗体，测定脑部和视网膜的出血量。出血量通过测量血红蛋白浓度进行量化。
转录组与蛋白表达分析
通过RNA测序和实时定量PCR（RT-qPCR）分析TM和EPCR的mRNA表达水平。通过Western blot和免疫荧光染色检测TM和EPCR的蛋白表达水平。
转录因子调控研究
研究通过慢病毒介导的基因过表达和RNA干扰技术，探讨转录因子KLF2和KLF4对TM和EPCR表达的调控作用。
主要结果
1. CCM病变中TM和EPCR表达增加
在人类CCM病变中，TM和EPCR的mRNA和蛋白表达显著增加。血浆中可溶性TM水平在CCM患者中也显著升高，提示其可能作为CCM出血风险的生物标志物。
基因敲除小鼠模型中TM和EPCR表达上调
在Krit1ecko和Pdcd10ecko小鼠中，脑内皮细胞中TM和EPCR的表达显著增加，且伴随活化蛋白C（Activated Protein C, APC）生成能力的增强。
转录因子KLF2和KLF4调控TM表达
KLF2和KLF4的过表达显著增加了TM的mRNA和蛋白水平，而抑制KLF2和KLF4则阻止了TM表达的增加。然而，KLF2和KLF4对EPCR的表达无显著影响。
TM和EPCR阻断减少出血
在Pdcd10ecko小鼠中，通过基因敲除或抗体阻断TM和EPCR，显著减少了脑部出血量，表明TM和EPCR在CCM出血中起关键作用。
结论
本研究揭示了CCM病变中局部抗凝血管域的形成机制，即通过上调TM和EPCR的表达，增加APC的生成，从而导致出血倾向。这一发现为CCM的出血机制提供了新的分子解释，并提示TM和EPCR可能作为CCM出血风险的潜在生物标志物。此外，研究还表明，针对TM和EPCR的干预策略可能有助于减少CCM患者的出血风险。
研究亮点
1. 重要发现
CCM病变中TM和EPCR的表达增加，形成局部抗凝环境，促进出血。
2. 方法创新
研究通过基因编辑小鼠模型和转录因子调控实验，深入探讨了TM和EPCR的表达机制。
3. 应用价值
研究结果为CCM的出血机制提供了新的分子靶点，并为开发新的治疗策略提供了理论依据。
其他有价值的内容
研究还探讨了APC的抗凝与细胞保护作用之间的平衡，提示在开发针对CCM的治疗策略时，需兼顾APC的多重功能。此外，研究还提出了血浆可溶性TM作为CCM出血风险生物标志物的潜在应用价值。
以上是对该研究的全面报告，涵盖了研究的背景、流程、结果、结论及其科学价值。