本文主要由Suiran Li、Siwei Wang、Lei Zhang（并列第一作者）及Wei Liu（通讯作者）等来自天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心、天津市中医药研究院附属医院的研究者合作完成，是一篇发表于国际期刊 International Immunopharmacology（2025年，第152卷）的学术论文，题目为“research progress on pharmacokinetics, anti-inflammatory and immunomodulatory effects of kaempferol”。作为一篇系统性的综述文章，其核心议题是全面梳理和评估天然黄酮类化合物山柰酚的药代动力学特性、抗炎及免疫调节作用的研究进展，并探讨其作为新型抗炎免疫调节药物的潜力、面临的挑战以及未来应用前景。
论文开篇阐述了慢性炎症与自身免疫性疾病（Autoimmune Disease， AD）对多器官造成损害的严峻性，并指出当前主流治疗药物（如非甾体抗炎药、疾病修饰抗风湿药、生物制剂等）存在长期使用副作用多、经济负担重、患者生活质量改善有限等不足。因此，寻找高效低毒的新型抗炎免疫调节药物是临床的迫切需求。在此背景下，源自多种蔬菜、水果及中草药的天然产物山柰酚因其广泛的生物学功能（包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等）而备受关注。然而，其化学性质不稳定、水溶性差、口服生物利用度低等问题严重限制了其临床应用。鉴于此，本文旨在系统总结山柰酚在药代动力学、新型药物递送系统以及其作用于免疫细胞、细胞因子、信号通路等方面的分子机制，分析其作为新型药物的可能性与局限性，并探讨如何更好地应用于临床实践，以期最大化其治疗潜力。
论文的核心观点可分为以下几个主要部分，每个部分均基于大量已发表的动物实验、细胞实验及药学研究证据进行阐述：
第一部分：山柰酚的药代动力学特征与面临的挑战 本部分详细分析了山柰酚在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。山柰酚多以糖苷形式摄入，在肠道内经膜结合β-葡萄糖苷酶水解为苷元后被吸收，或经结肠菌群代谢为更小的酚酸类物质。其口服生物利用度极低，在大鼠和比格犬模型中分别仅为约2%和1.6%，这主要归因于其固有的水溶性差、肠道渗透性低以及显著的肝首过效应（涉及广泛的II相代谢，如葡萄糖醛酸化和硫酸化）与胆汁排泄。论文深入探讨了影响其药代行为的三个关键循环机制：肠肝循环、肠道循环和局部循环，指出外排转运蛋白（如乳腺癌耐药蛋白BCRP和多药耐药相关蛋白2 MRP2）在此过程中的核心作用，它们通过调节山柰酚及其代谢物的排泄与重吸收，影响其肠内浓度和药效。此外，细胞色素P450酶（如CYP1A2）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（如UGT1A9）是其主要代谢酶，环境因素（如缺氧）可改变这些酶的活性，进而影响山柰酚的系统暴露量。值得注意的是，研究显示，尽管腹腔注射能获得更高的体内暴露量，但在胶原诱导关节炎小鼠模型中，口服山柰酚通过重塑肠道菌群、恢复色氨酸和胆汁酸代谢平衡而展现出更显著的抗关节炎活性，这揭示了山柰酚可能通过“肠-轴”等间接途径发挥疗效。极低的生物利用度是制约山柰酚临床转化的最主要瓶颈。
第二部分：旨在克服药代局限性的山柰酚药物递送系统 为提升山柰酚的稳定性、溶解性、生物利用度及靶向性，研究者开发了多种先进的药物递送策略。纳米技术是其中最具前景的方向。论文列举了多项研究： 1. 纳米混悬剂与纳米载体：使用D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）作为稳定剂制备的山柰酚纳米混悬剂，表现出更好的稳定性、生物相容性和更长的作用时间。以牛血清白蛋白（BSA）及其糖基化形式（gBSA）为载体的纳米复合物，尤其是gBSA-山柰酚纳米颗粒，显示了更佳的紫外稳定性和在不同pH下的保留率。表面修饰的纳米结构脂质载体（NLC），特别是用中链脂肪酸癸酸（DA）修饰的N-三甲基壳聚糖（TMC）包覆的山柰酚负载NLC（DA-TMC-KNLC），显著提高了口服给药后的药时曲线下面积（AUC）和吸收速率。 2. 靶向递送系统：硬脂酸和聚山梨酯80制备的山柰酚固体脂质纳米粒能有效帮助山柰酚跨越血脑屏障（BBB），增加其在脑组织的生物利用度，降低炎性介质水平，显示出治疗脑部炎性疾病的潜力。使用聚乙烯吡咯烷酮（PVP K-17PF）制备的纳米复合物滴眼液，大幅提高了山柰酚在角膜、房水等眼组织的溶解度，且无显著细胞毒性和眼组织毒性，增强了其眼部抗炎活性，有望成为治疗炎症相关性眼病的新制剂。以纳米乳为载体，可显著提升山柰酚的皮肤沉积量和经皮渗透速率，缩短滞后时间，适用于皮肤病局部给药。 3. 其他递送系统：基于卡波姆934（CBP）的水凝胶可实现pH依赖的药物控释。自微乳药物递送系统（SMEDDS）能快速提高山柰酚的溶解度。磷脂复合物（TFH-PC）通过提高山柰酚的亲脂性和亲水性，促进其跨生物膜吸收，从而提升口服生物利用度。乳蛋白（如α-乳清蛋白）也可与山柰酚形成稳定复合物，作为潜在的缓释载体。 总而言之，多种药物递送系统的成功开发，为克服山柰酚的药代动力学短板、实现其针对脑、眼、皮肤等特定组织器官的有效治疗奠定了坚实的技术基础，是推动其走向临床应用的必由之路。
第三部分：山柰酚的抗炎与免疫调节作用机制 本部分系统综述了山柰酚在多种炎症和自身免疫性疾病动物模型（如胶原诱导关节炎、痛风性关节炎、银屑病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等）中的疗效，并深入阐释了其作用于免疫系统多个层面的分子机制。 1. 调节免疫细胞： * 淋巴细胞：山柰酚能抑制T淋巴细胞增殖，并关键性地调节辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）之间的平衡。在银屑病和关节炎模型中，它能促进初始CD4+ T细胞向具有免疫抑制功能的Foxp3+ Treg细胞分化，同时抑制促炎性Th17细胞，从而恢复Th17/Treg平衡，维持免疫稳态。此外，它还能调节Th1/Th2平衡，在急性移植物抗宿主病研究中，抑制Th1型细胞因子，促进反应向Th2优势型偏移，改善生存率。 * 树突状细胞（DCs）：作为最强的抗原呈递细胞，DCs的成熟与功能是启动免疫反应的关键。山柰酚能够抑制DCs的成熟过程，削弱其刺激抗原特异性T细胞活化和增殖的能力，减少促炎细胞因子（如IL-2）的产生，从而在慢性炎症和自身免疫疾病中发挥潜在治疗作用。在银屑病模型中，它能减少皮肤病变中DCs的密度。 * 巨噬细胞：巨噬细胞是炎症部位的重要效应细胞。山柰酚可通过抑制白细胞介素-32（IL-32）的表达，减少单核细胞向巨噬细胞的分化（表现为CD11b、CD14等标记物表达下降）。在系统性硬化症研究中，它还能抑制促纤维化的M2型巨噬细胞的极化，从而减轻组织纤维化。 2. 调控细胞因子网络：山柰酚能广泛抑制多种促炎细胞因子的表达，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些因子在银屑病、关节炎、痛风等疾病中扮演核心角色。同时，它可能上调抗炎细胞因子如IL-10的水平。通过重塑细胞因子谱，山柰酚有效减轻炎症反应和组织损伤。 3. 干预关键炎症信号通路： * NF-κB通路：这是经典的炎症通路。山柰酚可通过多种方式抑制其活化：阻止上游信号分子（如IRAK1, IRAK4, TRAF6）的激活与泛素化；抑制IκB激酶复合物活性，防止NF-κB核转位；减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，后者受NF-κB调控并产生大量促炎介质一氧化氮（NO）。在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤和结肠炎模型中，山柰酚通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB轴发挥抗炎作用。 * MAPK通路：包括ERK、JNK、p38等激酶。在骨关节炎和气道炎症模型中，山柰酚能抑制IL-1β诱导的p38和ERK磷酸化，从而减少基质金属蛋白酶（MMPs）等组织破坏性酶的产生，保护软骨，并抑制黏液高分泌。 * JAK/STAT通路：该通路与银屑病等疾病密切相关。山柰酚能干扰干扰素-γ（IFN-γ）诱导的JAK1-STAT1信号传导，降低角质形成细胞的过度增殖和促炎细胞因子（IL-23, IL-17A等）的转录，从而改善银屑病样炎症。 * PI3K/Akt/mTOR通路：该通路与细胞生长、自噬和炎症相关。在骨关节炎中，IL-1β可激活此通路并抑制软骨细胞自噬。山柰酚通过减少IL-1β表达，抑制PI3K/Akt/mTOR通路的活化，有助于恢复自噬水平，减轻软骨细胞炎症损伤。 * Nrf2/HO-1通路：这是细胞内重要的抗氧化防御通路。山柰酚能激活核因子E2相关因子2（Nrf2），促进其下游靶基因血红素氧合酶-1（HO-1）的表达，从而增强细胞的抗氧化能力，清除活性氧（ROS），减轻氧化应激相关的炎症和细胞凋亡，在肝缺血再灌注损伤等模型中显示出保护作用。 * Akt/β-catenin通路：初步研究表明，在慢性社交挫败应激诱导的抑郁样小鼠中，山柰酚可通过增强Akt/β-catenin信号通路活性，提升抗氧化酶功能，降低IL-1β和TNF-α水平，发挥抗抑郁作用，提示其神经保护潜力。
第四部分：结论、前景与挑战 论文最后总结了山柰酚作为一种具有强大抗炎和免疫调节活性的天然黄酮类化合物的巨大治疗潜力。它通过多靶点、多通路的作用机制，在关节、肠道、皮肤、神经等多个系统的炎症性疾病模型中显示出显著疗效。然而，其低生物利用度是临床转化的主要障碍。尽管新型药物递送系统（尤其是纳米技术）的开发取得了鼓舞人心的进展，能够提升其稳定性、靶向性和疗效，但要将山柰酚真正广泛应用于临床，仍面临一系列挑战： 1. 临床研究匮乏：目前绝大多数证据来自临床前研究（动物和细胞实验），缺乏高质量、多中心、多样本的人体临床试验来验证其安全性、有效性及明确的作用机制。 2. 递送系统安全性：需要对新载体的生物相容性和长期毒性进行 rigorous 评估，确保其临床应用的安全性。 3. 转化策略：未来需要加强跨学科合作，开发更高效安全的递送系统；建立更可靠的体外模型预测其人体药代动力学；探索山柰酚与现有临床药物（如疾病修饰抗风湿药）的联合用药方案，以期达到增效减毒、缩短疗程的目的。
本文的学术价值与意义 本综述系统地整合了山柰酚在药代动力学、药剂学和药理学领域的最新研究进展，为研究者提供了全面、深入的理解框架。它不仅清晰地指出了山柰酚作为候选药物的优势（多效性、天然来源），也客观分析了其面临的核心瓶颈（生物利用度低）及可能的解决方案（新型递送系统）。论文强调了从“实验室到临床”转化过程中必须关注的关键问题，为未来山柰酚及相关天然产物的深度开发、高效利用和临床转化提供了重要的理论依据和研究方向。因此，本文对于从事天然药物化学、药剂学、免疫药理学以及自身免疫性疾病治疗研究的科研人员和临床工作者具有重要的参考价值。