学术报告：IL-17与IL-23抑制剂在银屑病及银屑病关节炎患者中的短期风险与长期感染及恶性肿瘤发生率研究

作者与机构
本研究由Shuwei Wu、Yuanyuan Xu、Lihua Yang、Linghong Guo（通讯作者）及Xian Jiang（通讯作者）合作完成，作者单位包括四川大学华西医院皮肤科（Department of Dermatology, West China Hospital, Sichuan University）、炎症与免疫临床研究所（Clinical Institute of Inflammation and Immunology）及天府锦城实验室（Tianfu Jincheng Laboratory）。研究于2023年11月29日发表在*Frontiers in Immunology*（DOI: 10.3389/fimmu.2023.1294416），文章类型为系统性综述与荟萃分析（systematic review and meta-analysis）。

学术背景
银屑病（psoriasis, Pso）是一种慢性炎症性皮肤病，约30%患者并发银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）。IL-17和IL-23是介导银屑病发病的关键细胞因子，其抑制剂（如IL-17A单抗secukinumab、IL-23p19单抗guselkumab）已广泛应用于临床。然而，IL-17/IL-23通路同时参与先天与适应性免疫，可能增加感染和恶性肿瘤风险，尤其是长期治疗时。尽管既往临床试验显示这些生物制剂安全性良好，但单个试验样本量有限，且缺乏长期随访数据。因此，本研究通过系统性综述与荟萃分析，量化评估IL-17/IL-23抑制剂的短期风险与长期感染及恶性肿瘤发生率。

研究流程与方法
1. 文献检索与筛选
- 数据来源：检索PubMed、MEDLINE、Web of Science及ClinicalTrials.gov（截至2023年5月17日），纳入随机安慰剂对照试验（RCTs）和开放标签扩展研究（OLEs，随访≥52周）。
- 筛选标准：聚焦成人Pso/PsA患者，排除联合治疗研究。最终纳入45项RCTs（25,496例患者）和27项OLEs（17,591例患者，总暴露量42,043.3患者年）。

1. 数据分析方法
   
   • 短期风险：计算风险比（RR）及95%置信区间（CI），评估IL-17/IL-23抑制剂与安慰剂在严重感染、总体感染、恶性肿瘤等结局的差异。使用R 4.1.1和Stata 16.0进行统计分析，异质性高时（I²≥50%）采用随机效应模型。
     
   • 长期发生率：计算暴露校正发生率（EAIRs，事件数/100患者年），按治疗年限分层分析。罕见事件（如结核病、带状疱疹）进行定性描述。
     

主要结果
1. IL-17抑制剂的短期风险
- 感染风险：总体感染风险轻度增加（RR=1.20, 95%CI:1.06-1.35），其中念珠菌感染风险显著升高（RR=3.10, 95%CI:1.83-5.24），鼻咽炎风险增加（RR=1.17）。但严重感染（RR=1.45）和恶性肿瘤（RR=0.83）无统计学差异。
- 机会性感染：所有试验中未报告活动性结核病，仅OLEs中报告3例潜伏结核（发生率极低）。

1. IL-17抑制剂的长期发生率

   • 长期EAIRs显示：严重感染（1.11/100患者年）、总体感染（57.78/100患者年）、非黑色素瘤皮肤癌（0.47/100患者年）发生率较低，且随治疗时间延长未显著上升。念珠菌感染的长期EAIR为3.41/100患者年。
     

2. IL-23抑制剂的安全性

   • 短期风险：严重感染（RR=0.68）和恶性肿瘤（RR=0.87）风险未增加，但总体感染风险略高（RR=1.13）。
     
   • 长期数据：严重感染EAIR为1.09/100患者年，恶性肿瘤（排除非黑色素瘤皮肤癌）为0.43/100患者年。
     

结论与意义
本研究证实，IL-17/IL-23抑制剂在Pso/PsA患者中的感染和恶性肿瘤风险总体可控，但需警惕IL-17抑制剂相关的念珠菌感染和鼻咽炎。长期随访数据未发现风险随治疗时间累积的证据，为临床长期用药安全性提供了重要依据。

研究亮点
1. 全面性：首次同时评估IL-17/IL-23抑制剂的短期风险与长期发生率，涵盖9类感染及恶性肿瘤结局。
2. 方法学严谨：采用PRISMA指南，注册PROSPERO（CRD42022363127），并通过亚组分析（按药物种类、适应症）增强结果可靠性。
3. 临床价值：为生物制剂选择提供循证依据，尤其对需长期治疗的患者具有指导意义。

其他发现
- IL-17抑制剂中，bimekizumab（双重中和IL-17A/F）的念珠菌感染风险最高（RR=6.47），提示需个体化监测。
- IL-23抑制剂的长期安全性数据优于IL-17抑制剂，可能成为高风险患者的优先选择。