这篇文档发表于*International Journal of Pharmaceutics*期刊2025年第681卷，是一篇由B. Öngoren, A. Kara, D.R. Serrano和A. Lalatsa等多位作者共同撰写的综述性论文。其中，通讯作者D.R. Serrano来自西班牙马德里康普顿斯大学药学院制药与食品技术系，另一位通讯作者A. Lalatsa来自英国斯特拉斯克莱德大学斯特拉斯克莱德药学和生物医学科学学院癌症研究英国配方中心。论文的主题聚焦于口服多肽药物递送领域，系统性地探讨了该领域面临的严峻挑战，并重点介绍了三种新兴的赋能策略：自纳米乳化给药系统（Self-nanoemulsifying drug delivery systems， SNEDDS）、疏水性离子配对（Hydrophobic Ion Pairing， HIP）以及3D打印技术（3D Printing）。

本文首先深入剖析了口服多肽递送所面临的多重生理与生化屏障。多肽药物通常分子量较大（>500 Da）、亲水性强、且含有多个氢键供体和受体，这导致其难以通过被动扩散跨过胃肠道上皮细胞膜。更严峻的挑战来自胃肠道内广泛存在的酶系统，从胃中的胃蛋白酶，到小肠中的胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶及各种外肽酶（如羧肽酶），再到肠上皮细胞刷状缘膜上的氨肽酶-N、二肽基肽酶-IV等，形成了一个立体且高效的降解网络，使得未经保护的多肽在吸收前几乎被完全分解。此外，肠道黏液层的物理阻隔、上皮细胞紧密连接构成的旁细胞通路限制、细胞膜上外排转运蛋白（如P-糖蛋白）的逆向泵出，以及肝脏的首过代谢效应，都进一步降低了多肽的口服生物利用度。因此，尽管全球多肽治疗市场及口服多肽/蛋白质市场增长迅速，但开发有效的口服递送策略是将其潜力转化为临床现实的关键。

针对这些挑战，论文综述了多种传统与新兴的策略。化学修饰是改善多肽本身性质的根本方法，包括合成D-氨基酸类似物以提高酶稳定性、环化以限制构象并抵抗外肽酶、N-甲基化以阻碍酶识别，以及聚乙二醇化（Pegylation）和脂质化（Lipidisation）。聚乙二醇化通过增加分子大小和空间位阻，减少肾脏清除和酶解，并可能改善黏液穿透性。而脂质化，例如将棕榈酸链连接到多肽上，不仅显著增强其酶稳定性和细胞膜通透性，还能促进与血清白蛋白的结合，延长循环时间，并可能利用肠道淋巴运输系统绕过肝脏首过代谢。文中以脑啡肽（Leucine5-enkephalin）的脂化前药（Tyrosyl palmitoyl leucine5-enkephalin， TPLENK）为例，展示了脂质化与纳米技术结合（如装载于季铵化棕榈酰乙二醇壳聚糖纳米颗粒中）可实现口服后递送入脑并产生持久的镇痛效果。

使用酶抑制剂和渗透促进剂是直接干预胃肠道环境的策略。酶抑制剂（如抑肽酶）通过暂时抑制特定蛋白酶活性来保护多肽，但存在干扰正常消化和潜在毒性的担忧。渗透促进剂则通过可逆地打开上皮细胞间的紧密连接或改变细胞膜流动性来增加多肽的通透性。该领域的一个重要突破是渗透促进剂SNAC（salcaprozate sodium）的成功应用，它与GLP-1类似物司美格鲁肽（semaglutide）结合，构成了首个获批的口服GLP-1受体激动剂Rybelsus®。SNAC的作用机制包括提升局部胃部pH以保护药物、促进药物单体化以及增加胃上皮细胞的膜通透性。另一种渗透促进剂癸酸钠（sodium caprate）被用于口服奥曲肽制剂Mycapssa®中。此外，论文还提到了植物来源的渗透促进剂（如天竺葵色素， pelargonidin）因其潜在的更低毒性而受到关注。

黏膜黏附给药系统和纳米颗粒递送系统旨在通过载体保护多肽并增强其与吸收部位的相互作用。黏膜黏附聚合物（如壳聚糖及其衍生物）可以延长制剂在肠道的滞留时间。壳聚糖纳米颗粒不仅具有黏膜黏附性，还能促进旁细胞转运。论文详细介绍了“分子包膜技术”（Molecular Envelope Technology， MET），该技术使用工程化的两亲性壳聚糖聚合物（GCPQ）形成纳米颗粒，可有效包载多肽（如脑啡肽），并实现口服至脑的递送，其机制涉及保护多肽免于降解、增加肠道滞留时间并促进跨肠上皮转运。其他纳米载体还包括聚合物纳米颗粒（如PLGA、PLA）、碳水化合物纳米颗粒（如透明质酸、葡聚糖）、脂质基纳米颗粒（如脂质体、固体脂质纳米粒SLNs）以及无机纳米颗粒（如介孔二氧化硅纳米颗粒）。这些载体通过封装提供物理保护、改善细胞摄取（如通过内存作用）、并可进行表面功能化以实现靶向或增强黏液穿透。

除了上述策略，论文还简要概述了其他技术，如基于器械的递送技术（肠内贴片、微针、毫米柱）、前药策略、肠溶包衣技术以及使用吸收促进剂和载体（如环糊精、细胞穿透肽Cell-penetrating peptides， CPPs）等。

在综述多种策略的基础上，本文特别强调了三种新兴的平台技术，作为未来的重点发展方向。自纳米乳化给药系统（SNEDDS） 是由油、表面活性剂和助表面活性剂组成的均质混合物，在胃肠道中温和搅拌下能自发形成油包水（O/W）纳米乳滴（通常直径50-250 nm）。SNEDDS的优势在于：1）将亲水性多肽溶解或分散在油相中，可显著屏蔽胃肠道酶的攻击；2）纳米乳滴的巨大表面积和脂质性质有利于与肠道上皮细胞膜的相互作用，促进吸收；3）可通过淋巴运输绕过肝脏首过代谢。文中列举了多个成功案例：如胰岛素SNEDDS在Caco-2细胞模型中渗透性提高9.3倍，在大鼠体内产生降血糖效应；exendin-4 SNEDDS的渗透系数提高1.5倍；exenatide SNEDDS与疏水性离子配对结合后，大鼠口服给药能降低血糖曲线下面积（AUC）20.6%。SNEDDS还可以转化为固体SNEDDS（S-SNEDDS）以提高储存稳定性。其配方开发通常涉及伪三元相图筛选，以确定能形成稳定纳米乳液的油/表面活性剂/助表面活性剂最佳比例。

疏水性离子配对（HIP） 是一种非共价修饰策略，用于解决亲水性大分子（如多肽、蛋白质）难以封装入脂质纳米载体的难题。其原理是将带电荷的多肽（阳离子或阴离子）与带有相反电荷且具有疏水性结构域（如长烷基链）的配对离子（如表面活性剂）通过静电作用结合。这种配对掩盖了多肽的电荷，显著增加了其表观脂溶性，从而使其能够像疏水性小分子一样，被有效地封装进脂质载体（如SNEDDS、脂质纳米粒）的油相或脂质核心中。HIP的关键优势在于其非共价、可逆的特性。一旦HIP复合物在体内释放，多肽可以与其配对离子解离，恢复其原有的亲水性和生物活性，无需经过共价修饰前药所需的代谢激活步骤，也避免了永久性化学改变可能带来的监管复杂性。论文以胰岛素为例说明其应用：在低pH下，胰岛素带正电，可与阴离子表面活性剂（如十二烷基硫酸钠SDS、多库酯钠）形成HIP复合物，从而能够加载到脂质配方中。HIP技术极大地拓宽了脂基递送系统对亲水性生物大分子的适用性，是连接多肽药物与高效脂质纳米载体的一座关键桥梁。

3D打印技术 在文中被定位为一种具有前景的新型制造工具。虽然在本篇具体文本中对此技术的阐述篇幅相对较少，但作者将其列为三大新兴策略之一，暗示了其在个性化药物制剂、复杂剂型（如多层片剂以控制不同部位释放）和精准剂量方面的潜力。3D打印可以实现对药物释放曲线的精确编程，这对于需要特定时空释放模式以应对胃肠道不同区域挑战的口服多肽制剂尤为重要。

本文的学术价值在于，它不仅仅是一篇罗列已有技术的常规综述，而是以一种结构化和批判性的视角，系统梳理了口服多肽递送从“屏障解析”到“对策应对”的完整逻辑链条。它清晰地指出了传统策略（如化学修饰、酶抑制剂）的优势与局限性（如安全性、生物活性改变），并在此基础上，重点突出了SNEDDS、HIP和3D打印这三种能够整合多种优势、具有平台化潜力的新兴技术。特别是对SNEDDS和HIP的详细阐述，结合具体研究数据和案例（包括已上市和临床在研产品），为读者提供了深入理解其原理、设计方法和应用前景的扎实内容。这篇论文对于从事药物递送、生物药剂学和多肽药物开发的科研人员与工业界人士而言，是一份及时且全面的参考，既总结了领域内的核心挑战与现有方案，又指明了具有高转化潜力的技术发展方向，对于推动口服多肽疗法的进步具有重要的指导意义。