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德国队列中Bardet Biedl综合征的眼科和遗传特征

期刊:GenesDOI:10.3390/genes13071218

学术研究报告:德国Bardet-Biedl综合征队列的眼科与遗传学特征分析

作者与发表信息
本研究由德国蒂宾根大学眼科中心的Fadi Nasser、Susanne Kohl等团队主导,合作单位包括莱比锡大学眼科、蒂宾根应用基因组学研究所等。论文于2022年7月发表于期刊《Genes》(DOI: 10.3390/genes13071218),标题为《Ophthalmic and Genetic Features of Bardet-Biedl Syndrome in a German Cohort》。

学术背景
Bardet-Biedl综合征(BBS)是一种罕见的常染色体隐性遗传纤毛病(ciliopathy),以视网膜营养不良、肥胖、多指畸形等多系统异常为特征。尽管已有超过20个BBS相关基因被鉴定,但基因型-表型关联仍不明确。本研究旨在通过德国专科眼科中心的61例患者队列,系统分析BBS的眼科表型与遗传学特征,填补欧洲人群数据的空白,并为临床诊断与治疗提供依据。


研究流程与方法
1. 患者队列与临床诊断标准
- 样本量:61例患者(年龄5-56岁,来自57个家庭),均符合Beales等人提出的临床诊断标准(至少4项主要特征或3项主要+2项次要特征)。
- 排除标准:5例非综合征患者被排除。
- 伦理与知情同意:研究经蒂宾根大学伦理委员会批准,所有患者/监护人签署知情同意书。

  1. 眼科表型分析

    • 检查项目
      • 视觉功能:视力(Snellen/LEA图表)、色觉(Panel D-15/LEA测试)、视野(Octopus 900)。
      • 电生理:全视野视网膜电图(ERG)、视觉诱发电位(VEP),遵循ISCEV标准。
      • 影像学:眼底照相、自发荧光(AF)、光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT),部分患者接受自适应光学 flood 照明眼底检查(AO-FIO)。
    • 特殊技术:AO-FIO(RTX1相机)用于高分辨率观察光感受器细胞排列,5例患者完成该检查。
  2. 遗传学分析

    • 基因检测:采用BBS或相关疾病基因panel测序、全基因组测序虚拟panel分析。
    • 变异分类:根据ACMG标准将变异分为致病性、可能致病性或意义未明(VUS)。
    • 新变异验证:对11个新发现的变异进行剪切预测和家系共分离分析。
  3. 系统性疾病评估

    • 记录肥胖、多指畸形、肾脏异常等系统性特征,通过问卷和临床检查汇总数据。

主要研究结果
1. 眼科表型特征
- 视力衰退:视力从5岁时的平均0.2(十进制)降至50岁时的盲(0),年下降率约0.06。
- 视网膜病变:所有患者均存在视网膜形态学改变,如黄斑萎缩、色素上皮(RPE)异常。SD-OCT显示光感受器层变薄或消失。
- 特殊表现:15%患者出现“牛眼样”黄斑病变(bull’s eye maculopathy),与BBS9和BBS7基因显著相关(p<0.05)。
- 电生理异常:89%患者ERG熄灭,50%患者VEP振幅降低,提示视网膜功能严重受损。

  1. 遗传学特征

    • 高频基因:BBS10(32.8%)和BBS1(24.6%)为最常见致病基因。
    • 高频变异:BBS10 c.271dup(21个等位基因)和BBS1 c.1169T>G(18个等位基因)占主导。
    • 新变异:鉴定出11个新变异,如BBS1 c.479+4A>G(可能影响剪切)和BBS5内含子插入(400-500 bp)。
    • 基因型-表型关联:BBS10患者更易出现眼球震颤(68% vs. BBS1的21%,p=0.005),但整体表型异质性高,无明确基因型-表型相关性。
  2. 系统性疾病谱

    • 主要特征:视网膜营养不良(100%)、多指畸形(87%)、肥胖(79%)、肾脏异常(31%)。
    • 次要特征:短指/并指(55%)、发育迟缓(34%),与Euro-WABB登记数据存在差异(如肾脏异常比例更高)。

结论与意义
1. 科学价值
- 首次在德国队列中系统描绘BBS的眼科与遗传学特征,证实BBS10和BBS1为高频致病基因,扩展了已知变异谱(11个新变异)。
- 提出“牛眼样”黄斑病变可能与特定基因(BBS9/BBS7)相关,为亚型分型提供线索。

  1. 临床意义

    • 强调早期眼科评估(如AO-FIO)对监测疾病进展的重要性。
    • 为基因治疗靶点选择(如BBS1/BBS10)提供依据,动物模型已显示早期干预可保留视网膜功能。
  2. 局限性

    • 样本量较小(尤其罕见基因亚型),需多中心合作验证基因型-表型关联。

研究亮点
1. 技术创新:结合AO-FIO与SD-OCT,首次在BBS患者中实现光感受器细胞水平的形态-功能关联分析。
2. 新发现:报道BBS5内含子大片段插入的潜在致病性,需进一步功能验证。
3. 临床启示:提出非综合征型BBS(如BBS1 c.1169T>G纯合)的鉴别诊断要点,避免漏诊。

未来方向
作者建议扩大队列以探索修饰基因的作用,并推动针对BBS1/BBS10的基因治疗临床试验。本研究为理解纤毛病发病机制及个体化诊疗奠定了重要基础。

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