Nature Neuroscience期刊于2025年在线发表了来自牛津大学人类大脑活动中心（Oxford Centre for Human Brain Activity）Mats W.J. van Es和Cameron Higgins等研究团队的重要研究成果，题为《大规模皮质功能性网络以结构化周期方式组织》。这项研究揭示了人类大脑在静息状态下大规模功能性网络的周期性激活模式，及其与认知功能、年龄和遗传因素的关系。
认知神经科学领域长期存在一个核心问题：大脑如何在非结构化时间环境中确保注意力、记忆和感觉处理等多样化认知功能都能在合理时间内完成。前人通过功能磁共振成像（fMRI）和脑磁图（Magnetoencephalography, MEG）研究发现，大脑默认模式网络（Default Mode Network, DMN）与背侧注意网络（Dorsal Attention Network, DAN）存在反相关关系，且静息状态网络（Resting State Networks, RSNs）之间的转换呈现非随机性。然而，完整的周期性循环模式及其与认知功能的直接关联尚未被证实。
本研究旨在探究三个关键科学问题：1）大规模皮质网络活动是否存在周期性组织；2）这种周期性的时间和结构特征；3）周期性特征与个体认知能力、年龄和遗传因素的关系。该研究对理解大脑如何在时间维度上组织多种认知功能具有重要意义。
研究团队开发了一种新型分析方法——时间间隔网络密度分析（Temporal Interval Network Density Analysis, Tinda），并结合隐马尔可夫模型（Hidden Markov Modeling, HMM）对五个独立MEG数据集进行了系统分析。
数据收集与预处理： 研究纳入了来自五个数据库的808名被试： 1) 诺丁汉MEG英国数据库（n=55） 2) 剑桥老龄化与神经科学中心数据库（Cam-CAN, n=612） 3) 人类连接组计划数据库（Human Connectome Project, HCP, n=79） 4) 记忆回放数据集（n=43） 5) Wakeman-Henson面孔识别数据集（n=19）
所有MEG数据经过严格的预处理流程：1) 降采样至250Hz；2) 1-45Hz带通滤波；3) 使用线性约束最小方差（LCMV）波束成形器进行源重构；4) 将偶极子信号合并为38个（Cam-CAN和MEG UK）或78个（HCP）皮层区域。
核心分析方法： 研究采用了以下创新性方法体系： 1) 时间延迟嵌入隐马尔可夫模型（Time-Delayed Embedded HMM）识别12种大脑网络状态，每种状态由独特的功率和相干性空间构型定义。 2) 开发Tinda方法分析状态间转移不对称性，该方法通过计算状态重现间隔内其他状态出现的概率差异，避免了传统马尔可夫模型对固定时间尺度的依赖。 3) 多锥度谱分析（Multitaper Spectral Analysis）提取各状态的功率谱密度（PSD）和相干性特征。 4) 非负矩阵分解（Non-negative Matrix Factorization）降低谱特征的维度。
特殊分析方法： Tinda算法的核心创新在于： - 针对每个参考状态n，将所有n→n间隔平均分为两部分 - 计算其他状态m在第一半与第二半间隔内出现概率的差异（FO不对称性） - 构建完整的k×k FO不对称性矩阵 - 通过置乱检验评估周期性强度
1. 功能性网络激活的周期性模式 研究发现，尽管单个网络状态的激活具有随机性，但其整体排序形成了稳健的周期性模式（图2）。在三个大型数据集中均观察到显著的周期强度（MEG UK: s=0.066; Cam-CAN: s=0.049; HCP: s=0.048，所有p<0.001），且状态排序在不同数据集中具有高度一致性（相位差显著小于随机预期）。
2. 周期的时间尺度特征 周期性模式主要出现在300-1000ms时间尺度上（图3），远长于单个网络状态的典型持续时间（约100ms）。当分析按状态间隔时间分箱时，最长间隔箱（平均3秒）显示出最强的周期性（s=0.086，p<0.001），表明周期性组织结构在较长时间尺度上更为明显。
3. 周期相位的功能组织 研究观察到周期相位与网络功能特性存在系统关联（图4）： - 上半周相位：高功率和高相干状态，包括默认模式网络相关状态（状态1和3） - 下半周相位：低功率和低相干状态，涉及感觉运动和注意网络 - 左侧相位：高频（α和β波段）活动主导，与感觉运动抑制相关 - 右侧相位：低频（δ和θ波段）活动主导，涉及额颞叶高级功能区域
4. 周期特征与个体差异的关系 研究发现（图5）： - 周期强度与年龄呈正相关（β=2.49，p=0.0010），表明老年人网络活动更刚性 - 周期速率（单位时间完整周期数）与年龄负相关（β=-2.04，p=0.0070），表明老年人周期更长 - 周期速率显示出高遗传性（h²=0.73，p=0.0039），而共享环境因素影响不显著 - 在调整年龄和性别因素后，周期特征仍可预测认知能力（r=0.17，p=0.0087）
5. 任务状态下的周期持续性 即使在记忆回放和面孔识别任务中，周期性模式仍然存在（图6）： - 记忆回放事件更可能在周期上半周发生（与默认模式网络相位一致） - 反应时间与特定周期相位显著相关（如状态3激活预测更慢反应，r=0.069，p=0.0014）
该研究首次系统证实了人类大脑功能性网络活动存在固有的周期性组织形式，这种周期性： 1) 在300-1000ms时间尺度上运作 2) 按功能特性将不同网络组织到特定相位 3) 受到遗传因素显著影响 4) 与年龄相关的认知变化相关 5) 在静息和任务状态下持续存在
科学价值体现在： - 为理解大脑如何在时间维度整合多样化认知功能提供了新框架 - 开发的Tinda方法突破了传统马尔可夫分析的局限 - 发现的周期性特征可能成为认知老化和神经系统疾病的潜在生物标志物 - 遗传性结果支持周期性组织具有神经生物学基础
应用价值包括： - 为脑机接口设计提供时序组织原则 - 为神经精神疾病诊断提供新的量化指标 - 为认知老化干预研究提供新靶点
这项研究开辟了理解大脑时间组织的新视角，为未来研究认知动态、脑疾病机制及个体差异提供了重要理论基础和方法工具。”