学术研究报告：氟西汀对急性卒中后功能恢复影响的个体患者数据荟萃分析
一、研究作者、机构及发表信息
本研究由Gillian Mead（英国爱丁堡大学Usher研究所）领衔，联合来自澳大利亚、瑞典、英国等国的多中心团队（包括Erik Lundström、Graeme J. Hankey等学者）共同完成，合作单位涵盖Uppsala大学、西澳大利亚大学等知名机构。研究于2024年发表在*International Journal of Stroke*（DOI: 10.1177/17474930241242628），标题为《Individual patient data meta-analysis of the effects of fluoxetine on functional outcomes after acute stroke》。
二、学术背景与研究目标
科学领域：本研究属于卒中（stroke）康复治疗的临床神经医学领域，聚焦于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对卒中后功能恢复的影响。
研究背景：卒中是全球成人致残的主要原因，而氟西汀（fluoxetine）因其潜在的神经保护作用曾被寄予厚望。2011年FLAME试验显示氟西汀可能改善运动功能，但后续三项大型随机对照试验（RCTs）——AFFINITY、EFFECTS和FOCUS的结果均为中性。为验证氟西汀是否存在微小获益或特定亚组效应，研究者预先计划通过个体患者数据荟萃分析（IPDM）整合三项试验数据（共5907例患者），以提高统计效能。
研究目标：
1. 评估氟西汀（20 mg/天，持续6个月）对卒中后6个月改良Rankin量表（mRS）功能评分的改善效果；
2. 分析次要结局（如抑郁发生率、不良事件）；
3. 探索亚组（如年龄、卒中类型、基线抑郁状态）对疗效的影响。
三、研究流程与方法
1. 数据整合与标准化
- 数据来源：合并AFFINITY、EFFECTS和FOCUS三项试验的个体患者数据（IPD），覆盖澳大利亚、新西兰、英国、瑞典和越南的5907例患者（平均年龄69.5岁，38%女性）。
- 数据协调：对不一致的变量（如住院时长记录方式）由各试验首席研究员协商统一。使用SAS v9.4进行统计分析。
2. 统计分析设计
- 主要结局：采用有序逻辑回归（调整最小化变量）比较6个月mRS评分，假设比例优势（proportional odds）并通过评分检验验证。
- 敏感性分析：
- 一阶段IPDM：整合所有数据构建单一模型；
- 二阶段IPDM：先生成各试验的汇总统计量，再通过固定效应荟萃分析合并。
- 次要结局：
- 二分变量（如癫痫发作率）使用二元逻辑回归；
- 连续变量（如卒中影响量表SIS评分）采用Mann-Whitney U检验。
- 缺失数据处理：mRS数据缺失率仅1.25%，采用完整病例分析；其他次要结局仅纳入存活患者数据。
3. 亚组与交互作用分析
预设亚组包括年龄、卒中病理类型（缺血性/出血性）、基线运动缺损等，通过交互项检验疗效异质性。
四、主要研究结果
1. 主要结局
- 功能恢复：6个月mRS评分在氟西汀组与安慰剂组无显著差异（共同比值比COR=0.96，95% CI 0.87–1.05，p=0.37），且所有预设亚组（如年龄、卒中类型）均未显示交互作用。
- 敏感性分析：两阶段IPDM结果一致（I²=0%，p=0.98），支持结论稳健性。
2. 次要结局
- 抑郁风险：氟西汀显著降低新发抑郁（10.05% vs 13.42%，p<0.0001）及抗抑郁药使用率（11.71% vs 15.28%，p<0.001）。
- 不良反应：氟西汀组癫痫（2.64% vs 1.8%）、跌倒伴损伤（6.26% vs 4.51%）、骨折（3.15% vs 1.39%）及低钠血症（1.22% vs 0.61%）风险显著升高（均p<0.05）。
- 长期结局：12个月时mRS评分与生存率无组间差异。
3. 亚组分析
氟西汀对运动缺损或失语患者的运动功能、沟通能力均无改善（SIS评分p>0.39），且疗效不受国家、种族或治疗依从性影响。
五、结论与价值
科学价值：
1. 明确否定了氟西汀对卒中功能恢复的改善作用，终结了此前小规模研究的争议；
2. 通过高统计效能（90%把握度检测COR=1.16）证实，即使存在潜在微小效应，其临床意义可忽略；
3. 揭示了氟西汀在降低抑郁风险的同时伴随显著不良反应，需权衡利弊。
应用价值：
- 临床实践：不支持常规使用氟西汀促进卒中康复，仅限高危抑郁患者谨慎使用；
- 研究导向：无需进一步开展氟西汀功能恢复试验，但需探索其对失语患者情绪障碍的作用。
六、研究亮点
1. 方法学创新：首次整合三项设计相似的大规模RCTs进行IPDM，克服了传统荟萃分析的局限性；
2. 全面性：覆盖多国人群，分析15项预设亚组，结论普适性强；
3. 风险量化：首次明确氟西汀致骨折绝对风险增加1.76%，为临床决策提供数据支持。
七、其他发现
- 安全性：氟西汀未增加出血风险（理论担忧未证实）；
- ** GRADE证据等级**：主要结局证据质量高（低偏倚、无异质性）。
研究局限性：
- 数据协调耗时较长（因试验间方法学差异）；
- 女性患者比例偏低（38%），但性别亚组分析未显示差异。