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科学研究报告：外侧内嗅皮层长程GABA能投射调控海马CA3区神经元表征稳定性

一、研究团队及发表信息

本研究的通讯作者为Jayeeta Basu（纽约大学格罗斯曼医学院神经科学研究所/精神病学系/神经科学中心），合作团队包括第一作者Vincent Robert等来自纽约大学、德克萨斯大学奥斯汀分校和帝国理工学院的研究者。研究于2025年10月30日发表在《Science》期刊（DOI: 10.1126/science.adn0623）。

二、学术背景

科学领域与动机

研究聚焦于记忆编码的神经环路机制，属于系统神经科学与行为神经科学交叉领域。海马体（hippocampus）通过神经元集群（neural ensembles）的动态活动形成环境的空间表征（spatial representation），而表征的灵活性与稳定性是记忆功能的核心矛盾：环境变化时需快速重新映射（remapping），但导航和记忆检索又要求跨时空的稳定性。尽管已知内嗅皮层（entorhinal cortex, EC）向海马提供多模态输入，但长程GABA能（GABAergic）投射如何与局部环路协同调控这一动态平衡尚未阐明。

关键科学问题

外侧内嗅皮层（lateral entorhinal cortex, LEC）通过谷氨酸能（LECglu）和GABA能（LECgaba）投射影响海马CA3区，但二者如何从细胞/亚细胞层面调控CA3微环路？这些输入如何影响学习依赖的神经元集群稳定性？

三、研究方法与流程

研究整合了离体电生理、在体双光子钙成像、光遗传学调控和计算建模四类实验，分为以下步骤：

1. 环路映射与离体电生理验证

• 研究对象：转基因小鼠（Gad2-Cre、CamKII-ChR2等），通过病毒载体在LEC分别标记LECglu（Chronos-GFP）和LECgaba（ChrimsonR-tdTomato）。
• 实验方法：
  • 轴突投射定位：免疫荧光确认LECglu和LECgaba的轴突主要终止于CA3远端树突层（stratum lacunosum moleculare, SLM）。
  • 膜片钳记录：在CA3锥体神经元（PNs）和中间神经元（INs）中，通过光遗传学激活LEC输入，结合药理学阻断（如TTX+4-AP保留单突触响应），解析兴奋/抑制性突触后电流（EPSCs/IPSCs）。
  • 关键发现：LECglu激活同时驱动CA3 PNs的直接兴奋和间接的feedforward抑制；LECgaba仅抑制SLM区域的VIP+/CCK+中间神经元，解除其对PNs胞体的抑制（disinhibition）。

2. LEC输入对CA3输出的调控机制

• 实验设计：结合电刺激局部输入（齿状回苔状纤维MF、CA3反复侧支RC）与光遗传激活LECglu/LECgaba，记录胞体/树突电位和动作电位。
  • 结果：
  • LECglu单独激活不足以诱导CA3 PNs放电，需解除GABA能抑制（图2）。
  • LECgaba选择性增强LECglu与RC输入的整合，通过抑制SLM INs提升胞体放电，但不影响树突电波（图3）。

3. 行为学与在体成像实验

• 行为范式：头固定小鼠在多重纹理跑带上进行目标导向学习（goal-oriented learning, GOL），需在不同感官线索组合的环境（A、A’、B）中定位奖励区。
  • 操控方法：通过化学遗传学（AAV-retro-Cre+HM4Di/PSAM）沉默LECglu（ΔLECglu）或LECgaba（ΔLECgaba）。
  • 双光子成像：记录CA3 PNs胞体/树突的钙活动，量化环境切换时的表征重映射（remapping）和跨日稳定性（图5-6）。
  • 关键结果：
  • ΔLECglu或ΔLECgaba均损害学习性能，但不影响已习得任务的回忆。
  • 两类输入沉默均导致CA3空间表征的过度重映射（相似环境A-A’的区分能力下降）和跨日稳定性丧失。

4. 计算模型验证

构建CA3循环网络模型，模拟LECglu（提供特异性输入）与LECgaba（全局去抑制）对记忆编码和提取的影响。结果显示： - 编码阶段缺失任一类输入均削弱神经元集群的稳定性，与实验数据一致（图S19）。 - LECglu缺失扩大表征变异性，LECgaba缺失降低网络整体兴奋性。

四、主要结果与逻辑链

1. 环路解析：LECglu和LACgaba分别靶向CA3 PNs的兴奋与抑制性中间神经元，形成互补的微环路（图1）。
2. 动态调控：LECgaba通过抑制VIP+/CCK+ INs，选择性增强LECglu与RC输入的胞体整合（图2-3），为CA3输出提供通路特异性门控。
3. 行为关联：在GOL任务中，LEC输入的双缺失破坏空间表征的上下文依赖性（A-A’与A-B的区分度降低）和学习依赖的稳定性（图4-6）。
4. 模型预测：计算模拟揭示了LEC输入在编码阶段的必要性，与行为实验形成闭环验证。

五、结论与意义

科学价值

1. 机制创新：首次阐明LEC长程GABA能投射通过去抑制微环路（disinhibitory microcircuit）调控CA3稳定性，揭示了跨脑区GABA能投射的精确时空编码功能。
2. 理论扩展：提出“LECglu提供内容特异性输入，LECgaba调节局部抑制平衡”的双通路模型，弥合了海马模式分离（pattern separation）与完成（pattern completion）的理论矛盾。
3. 技术贡献：结合双色光遗传学、胞体-树突同步成像和跨尺度建模，为神经环路研究提供范式。

应用前景

• 为记忆障碍（如阿尔茨海默病）的环路干预提供新靶点（LEC-CA3通路）。
• 启发类脑计算中动态稳定性算法的设计。

六、研究亮点

1. 多尺度方法创新：从亚细胞电生理到在体行为，系统性解析长程输入的功能。
2. 发现GABA能投射的精准调控：LECgaba通过靶向特定INs亚群实现通路选择性去抑制。
3. 行为与环路的直接关联：明确LEC输入对学习（非回忆）阶段的关键作用。

七、其他亮点

• 补充实验验证了LEC-CA3-DG的侧支协同性（图S8）。
• 讨论部分对比了CA1与CA3的差异机制（CA1依赖树突去抑制），强调脑区特异性计算策略。