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阿尔茨海默病中结构和功能脑网络的破坏：一项多模态研究

作者及机构
本研究由Zhengjia Dai（戴正加，中山大学心理学系）、Qixiang Lin（林启翔，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室）、Tao Li（李涛，北京大学第六医院痴呆诊疗研究中心）等来自北京师范大学、北京大学第六医院、北京大学第三医院等多家机构的研究者共同完成。论文发表于2019年的《Neurobiology of Aging》期刊（卷75，页码71-82）。

学术背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以记忆和认知功能进行性衰退为特征的神经退行性疾病。既往神经影像学研究显示，AD的临床表现不仅与特定脑区的结构和功能损伤相关，还与脑区间的连接异常（即“失连接机制”）密切相关。尽管功能连接网络（functional connectivity networks, FCNs）和结构连接网络（structural connectivity networks, SCNs）的异常已被分别报道，但两者在AD中的协同变化及其耦合关系尚不明确。本研究通过多模态磁共振成像（MRI）和图论分析，旨在解决以下问题：
1. FCN和SCN在AD中是否存在重叠或独特的拓扑破坏模式？
2. 功能与结构网络的耦合（FCN-SCN correlation）是否在AD中发生改变？

研究流程与方法
1. 研究对象
- 纳入46名AD患者（临床痴呆评分CDR≥0.5）和39名健康对照（healthy controls, HCs），所有受试者均为右利手汉族人群。
- 排除标准：存在其他导致痴呆的结构性病变（如脑梗死、肿瘤）、精神疾病史或MRI扫描中头部运动过大的个体。

1. 数据采集

   • 影像学数据：
     
     • 静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, r-fMRI）：采集6分钟血氧水平依赖（BOLD）信号，参数为TR/TE=²⁰⁰⁰⁄₃₀ ms，体素大小3×3×4 mm³。
       
     • 扩散磁共振成像（diffusion MRI, dMRI）：64个扩散方向（b=1000 s/mm²），体素大小1.8×1.8×3.3 mm³。
       
     • 三维T1加权结构像：分辨率1×1×1 mm³，用于脑区分割和配准。
       
   • 神经心理学评估：包括简易精神状态检查（MMSE）、跨文化神经心理测验（CCNB）等，用于评估记忆、执行功能等认知领域。
     

2. 网络构建与分析

   • 节点定义：基于AAL-611模板将大脑灰质划分为611个相似大小的区域，排除信号不稳定的14个区域后保留597个节点。
     
   • 功能网络（FCN）：计算节点间BOLD信号的时间相关性（Pearson相关系数），通过Bonferroni校正（p<0.05）生成二值化网络。
     
   • 结构网络（SCN）：采用确定性纤维追踪（FACT算法）重建白质纤维束，以连接密度（connection density）为边权重。
     
   • 图论指标：
     
     • 全局属性：聚类系数（clustering coefficient, Cp）、特征路径长度（characteristic path length, Lp）、小世界性（small-worldness, S）。
       
     • 模块化分析：基于健康对照的组水平网络划分5个功能模块（默认模式网络DMN、执行控制网络ECN等）。
       
     • 富俱乐部（rich club）分析：检测高度连接枢纽节点间的密集连接。
       
   • FCN-SCN耦合：计算功能与结构连接矩阵的相关系数，分别在全局、模块、富俱乐部和节点水平评估。
     

3. 数据分析

   • 使用广义线性模型（控制年龄、性别、教育水平）比较组间差异，采用错误发现率（FDR）校正多重比较。
     
   • 验证分析：通过不同头动校正策略（如scrubbing）和连接密度阈值验证结果的稳健性。
     

主要结果
1. 功能网络破坏
- AD组表现出全局拓扑属性异常：聚类系数降低（p=0.023）、特征路径长度增加（p=0.010），提示网络整合与分离功能受损。
- 模块化分析显示DMN、ECN和突显网络（SN）内部连接减少（p<0.05），SMN与VN等模块间连接减弱，反映多认知域协同功能障碍。
- 富俱乐部连接在k=11-13时显著减少（p<0.05），枢纽节点（如海马、颞极）功能连接性下降。

1. 结构网络破坏

   • AD组仅特征路径长度增加（p=0.019），且DMN模块内连接减少，ECN与其他模块间连接广泛受损。
     
   • 节点水平：右侧岛叶、额中回等结构连接度降低（FDR校正p<0.05）。
     

2. FCN-SCN耦合增强

   • DMN模块（p=0.046）和k=17的富俱乐部连接（p=0.036）中，功能与结构连接相关性显著高于对照组，提示AD中网络动态性降低。
     
   • 节点耦合度下降区域包括前额叶、海马等（p<0.05），可能与认知功能衰退直接相关。
     

结论与意义
本研究首次在同一AD队列中系统揭示了功能与结构网络的多层次拓扑破坏：
1. 科学价值：明确了FCN和SCN在AD中既有共同损伤（如DMN分离功能下降），又存在模态特异性异常（如FCN全局属性更敏感），为“失连接”理论提供了多模态证据。
2. 应用价值：FCN-SCN耦合强度或可作为AD早期生物标志物，其异常模式为理解疾病传播路径提供了新视角。

研究亮点
1. 方法创新：结合r-fMRI与dMRI的多模态图论分析框架，首次在AD中量化FCN-SCN耦合关系。
2. 发现新颖性：揭示了DMN和富俱乐部连接的耦合增强现象，提示AD中脑网络动态平衡机制失调。
3. 临床启示：模块化与枢纽节点特异性损伤为靶向干预策略（如神经调控）提供了理论依据。

局限性
1. 横断面设计无法推断因果性，需纵向研究验证耦合变化与疾病进展的关系。
2. 确定性纤维追踪可能低估交叉纤维，未来可采用高角分辨率扩散成像（HARDI）优化结构网络构建。

此报告完整呈现了研究的学术逻辑与贡献，可供研究者快速把握论文核心内容。