报告

这篇文章是关于一项原创研究的学术报告，研究主题为通过发现新型的8‑羟基喹啉衍生物（8‑hydroxyquinoline derivatives）验证其潜在的抗真菌活性。研究的主要作者包括Liping Li、Hao Wu、Jiayin Wang、Zhe Ji、Ting Fang、Hui Lu等，通信作者为Dazhi Zhang, Yuanying Jiang和Tingjunhong Ni，发表在2023年《Journal of Medicinal Chemistry》（J. Med. Chem.）第66卷上。这项研究发表于2023年11月。

一、研究背景

这项研究属于医学化学与微生物抗真菌领域。真菌感染每年导致全球约160万人死亡，因药物耐药性和现有抗真菌药物的种类有限，侵入性真菌感染非常难以治疗。尤其是最常见的机会致病真菌白色念珠菌（Candida albicans），常在免疫缺陷患者中引发全身性念珠菌病，相关死亡率超过40%。现有主要抗真菌药物包括三大类：唑类（azoles）、棘白菌素类（echinocandins）和多烯类（polyenes）。其中，多烯类药物（如两性霉素B）因毒性严重受到限制，棘白菌素类价格昂贵且仅有静脉输注制剂，唑类虽然毒性低、抗真菌谱广，但由于广泛使用，耐药真菌频繁出现。此外，白色念珠菌还常形成生物膜，进一步提高了其耐药性并导致感染持续性。这些原因凸显了开发新型抗真菌药物的紧迫性。

8‑羟基喹啉衍生物已被报道具有多种生物活性，包括抗癌、抗病毒、抗菌和抗真菌活性。其中较为知名的成员氯碘喹（Clioquinol）和硝喹啉（Nitroxoline）为广谱抗菌剂。然而，这类螯合剂尽管靶点尚不明确，但作为药物发现中的击中化合物筛选策略仍然可以提供潜力化合物。

二、研究目标

本研究旨在通过筛选和优化8‑羟基喹啉衍生物，寻找具有优良抗真菌活性且低细胞毒性的候选化合物。此外，研究团队还评估了候选化合物在体外和体内的抗真菌性能，以及与现有抗真菌药物联合使用的协同效应。

三、研究流程

研究分为以下几个主要步骤：

（1）化合物库的筛选与筛选结果分析

研究团队首先从内部化合物库中筛选了20种商业化8‑羟基喹啉衍生物（L1-L20）并对其进行白色念珠菌最低抑菌浓度（MIC）测试。随后，通过Betti合成反应设计并合成了27种新的衍生物（L21-L47），其中还对筛选中的活性化合物L14进行了重合成验证。

筛选的化合物通过体外抑菌实验确定了MIC值，研究发现L14、L15和L17活性超过了参考药物氯碘喹和氟康唑（Fluconazole）。研究还借助比较分子结构特点，推测了一些对抗真菌活性可能有影响的官能团作用。

（2）体外广谱活性与金属螯合效应评估

接下来，研究团队对L14、L15和L17进行了针对多种重要致病真菌（如念珠菌属、隐球菌属和烟曲霉）的广谱活性测试，并发现L14活性较L17更优。研究团队还测试了金属离子对L14作用的影响，结果显示Cu²⁺和Fe³⁺可能与L14结合并显著降低其抗真菌效果。

（3）体内活性研究

研究通过白色念珠菌感染鼠模型（系统性念珠菌病模型）测试了L14的体内疗效，与氯碘喹相比，L14表现出更好的体内抑菌效果，显著降低了动物体内的真菌数量，并延长了感染小鼠的生存时间。此外，L14与氟康唑联合使用，展现了协同疗效。

（4）对真菌形态学和生物膜的抑制作用研究

研究发现，L14能够抑制白色念珠菌从酵母型向菌丝型的过渡，这一特性在抗真菌感染中至关重要。此外，实验表明L14能够抑制生物膜的形成，但对成熟的生物膜几乎没有作用。然而，L14与氟康唑联合使用时，对生物膜的形成抑制显著增强。

（5）细胞毒性测试与药代动力学评估

研究使用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和Caco-2细胞系测试了L14的细胞毒性。结果显示，与氯碘喹相比，L14的细胞毒性显著降低。在药代动力学测试中，发现L14口服吸收率较低（生物利用度仅为5.7%），但静脉注射半衰期（t1/2=5.28 h）表现良好。

四、研究结果

1. L14的广谱抗真菌活性：L14对多种病原真菌（包括耐氟康唑的白色念珠菌菌株）表现出优异的活性，MIC值普遍μg/ml。
2. 体内表现：相比氯碘喹，L14在感染动物模型中效果更好，显著降低了感染水平并延长动物生存。
3. 协同作用：L14与氟康唑联合使用显现出显著协同效应，抑制生物膜形成和真菌生长。
4. 低毒性：L14显示出比氯碘喹低得多的细胞毒性。
5. 药代动力学提示注射前景：L14静脉注射的药代优良，但需优化口服给药途径。

五、研究结论及价值

本研究成功发现并验证了一个新型8‑羟基喹啉衍生物L14，该化合物在抗真菌治疗中展现了非常好的潜力：

• 科学价值：揭示了结构优化对增强8‑羟基喹啉类化合物药效的重要性，为进一步结构修改提供了参考。
• 应用前景：L14展现了极佳的体内外活性与较低毒性，可作为新型抗真菌药物开发的候选物。
• 协同作用：L14与现有药物的联合效应不仅能够增强疗效，还可能降低现有药物耐药发生的风险。

六、研究亮点

• 创新性化合物：L14具有独特的分子特性，通过结构修饰显现出更优异的药效。
• 广谱性和多靶点作用：L14对多种真菌有效，尤其是在棘手的耐药菌株和生物膜相关感染方面表现出色。
• 降低毒性和治疗负担潜力：L14相对于现有药物毒性更低，具备较好的安全性。
• 静脉剂型开发前景：通过生物利用度方面的优化，为治疗严重真菌感染提供了一种新的潜在注射剂选择。

七、进一步工作建议

1. 优化L14的结构以提高口服生物利用度。
2. 研究L14的具体分子靶点及作用机制。
3. 扩展临床前实验，验证L14对更多耐药真菌株的效果。
4. 评估长期用药潜在毒性及其对免疫耐受的影响。

本研究为抗真菌药物的开发提供了重要启示，同时指出了L14作为潜力药物的开发方向。