学术研究报告：经颅脉冲刺激（TPS）超声神经调控在阿尔茨海默病中的随机临床试验

第一作者及机构
本研究由Eva Matt博士（维也纳医科大学神经内科功能脑诊断与治疗中心）领衔，合作作者包括Michael Mitterwallner博士、Sonja Radjenovic硕士等，通讯作者为Roland Beisteiner教授。研究发表于《JAMA Network Open》2025年2月刊（DOI:10.1001/jamanetworkopen.2024.59170）。

学术背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，病理特征为β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。现有药物治疗（如单克隆抗体）仅适用于早期患者，且疗效与风险争议较大。非侵入性脑刺激技术（如经颅磁刺激）虽显示潜力，但存在聚焦深度不足、电磁场易受干扰等局限。超声神经调控（Ultrasound Neuromodulation）因能精准调节深部脑区且不受脑组织异常影响，成为新兴治疗方向。本研究旨在评估经颅脉冲刺激（Transcranial Pulse Stimulation, TPS）对AD患者的认知功能及脑网络活动的调控效果。

研究流程与方法
1. 实验设计
- 随机双盲对照试验：采用交叉设计（crossover），60名AD患者随机分为Verum-Sham组（先真实刺激后假刺激，n=30）和Sham-Verum组（n=30）。
- 干预方案：每名患者接受6次真实TPS（能量密度0.20 mJ/mm²，频率5 Hz，6000脉冲/次）和6次假刺激，靶向额顶叶脑区（包括背外侧前额叶、楔前叶等）。

1. 研究对象

   • 入组标准：符合美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）或国际疾病分类（ICD-10）的AD诊断标准，接受标准药物治疗且病情稳定。
     
   • 排除标准：颅内非AD病变、凝血功能障碍、近期激素治疗等。最终纳入60名患者（年龄51-82岁，平均70.65±8.16岁，男女各半）。
     

2. 评估方法

   • 主要终点：阿尔茨海默病注册联盟认知总分（CERAD-CTS），基线及刺激后1周、1月、3月评估。
     
   • 次要终点：神经心理学测试（如ADAS-Cog）、功能磁共振成像（fMRI）记忆任务激活、静息态功能连接（如背侧注意网络全局效率，Global Efficiency, GE）、贝克抑郁量表（BDI-II）。
     
   • fMRI协议：使用3T Prisma MRI，采集T1结构像、记忆任务激活（面孔-名字关联任务）及静息态数据，通过SPM12和CONN工具箱分析。
     

3. 数据分析

   • 统计方法：意向治疗分析（ITT）和符合方案集分析（PP），采用重复测量方差分析（RMANOVA）评估条件×时间交互作用，年龄作为协变量。效应量以偏η²（ηp²）表示。
     

主要结果
1. 认知功能改善
- 总体效应：CERAD-CTS在真实刺激后平均增加2.22±6.87分（基线70.93→3月后73.15），假刺激组仅增1.00±6.82分（交互作用p=0.68，ηp²=0.01）。
- 年龄分层分析：≤70岁亚组真实刺激后CERAD-CTS显著提升3.91±7.86分（假刺激下降1.83±5.80分；交互作用p=0.005，ηp²=0.16），而>70岁组无显著差异。

1. 脑功能调控

   • 记忆任务fMRI：真实刺激后楔前叶（记忆网络关键区）、视觉区和额叶（执行功能区）激活显著增强（p=0.001，未校正）。
     
   • 静息态连接：背侧注意网络功能连接（GE）在真实刺激后上调（交互作用p=0.03）。
     

2. 抑郁症状缓解

   • PP样本中，真实刺激3个月后BDI-II评分显著降低（7.27→5.27，p=0.008，ηp²=0.23），尤其在>70岁组（p=0.02）。
     

结论与意义
本研究首次通过随机对照试验证实：
1. 临床应用价值：TPS可作为AD标准治疗的辅助手段，显著改善年轻患者（≤70岁）认知功能，上调记忆相关脑区活动，且安全性良好（无严重不良事件）。
2. 科学意义：揭示了超声神经调控的年龄依赖性效应，为个体化治疗提供依据；fMRI证据支持TPS对记忆和注意网络的特异性调控机制。

研究亮点
- 方法创新：首次采用交叉设计的双盲对照试验验证聚焦超声神经调控疗效，结合多模态fMRI（任务态+静息态）阐明机制。
- 临床转化：使用获欧盟CE认证的Neurolith设备，参数标准化（能量密度0.20 mJ/mm²），便于临床推广。
- 局限性：年龄分层为事后分析，需更大样本前瞻性验证；未评估长期疗效（>3月）。

其他价值
- 抑郁症状改善：TPS可能通过调节前额叶-边缘系统通路缓解AD共病抑郁，为非药物治疗提供新选择。
- 技术拓展性：研究参数（如5 Hz频率）可为其他神经精神疾病（如抑郁症）的超声治疗提供参考。

（注：术语首次出现时保留英文原词，如CERAD-CTS=阿尔茨海默病注册联盟认知总分，Global Efficiency=全局效率。）