这项研究由 John M. Drago, Erica E. Mason, Eli Mattingly, Monika Śliwiak 和 Lawrence L. Wald 共同完成。主要作者隶属于美国麻省理工学院电气工程与计算机科学系以及麻省总医院 Martinos 生物医学影像中心。该研究发表于《International Journal on Magnetic Particle Imaging》2022年第8卷第1期增刊1中，文章编号为2203047。

该研究的学术背景涉及生物医学成像，特别是功能神经影像学领域。当磁粒子成像（Magnetic Particle Imaging，MPI）作为一种新兴的功能神经影像模态使用时，其成像时间序列的时间稳定性成为一个关键的性能指标。神经激活会导致局部脑血容量（Cerebral Blood Volume，CBV）发生约20%的变化，功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）等基于CBV的模态正是试图检测这种微小变化。然而，影像时间序列的“噪声”不仅源于不可避免的热噪声（thermal noise），还可能来自与信号强度成正比的强度波动，后者若源于生理过程（如呼吸、心跳）则被称为“生理噪声”（physiological noise），若源于系统增益波动等仪器不稳定性，则被视为“干扰波动”（nuisance fluctuations）。fMRI领域已发展出一套用于量化时间序列信噪比（Signal-to-Noise Ratio，SNR）的框架，该框架将时间序列噪声分为热噪声部分和信号水平依赖部分。本研究的主要目标是：将这一成熟的fMRI分析框架应用于MPI领域，通过体模（phantom）成像来评估和表征一种小动物尺寸磁场自由线（Field-Free Line，FFL）MPI扫描仪的时间序列稳定性，区分并量化热噪声与仪器不稳定性的贡献，从而确定在何种信号水平下，时间序列会受到仪器不稳定性而非热噪声或真实生理调制的支配。这对于MPI技术未来可靠地应用于功能神经成像研究至关重要，因为仪器的“本底噪声”必须足够低，才能确保系统能够灵敏地检测到有意义的生理信号变化。

研究的工作流程可以细化为几个主要环节。首先，是理论基础与度量指标的定义。研究完全采用了Kruger和Glover提出的框架。核心度量指标是时间序列信噪比（tSNR），定义为感兴趣像素在一段时间内平均信号强度（s̄）与其随时间变化的标准差（σ_total）之比（tSNR = s̄ / σ_total）。总噪声σ_total被视为热噪声σ_0与信号水平依赖噪声σ_p的独立贡献之和，即 σ_total = √(σ_0^2 + σ_p^2)。若σ_p与信号水平成正比（σ_p = λ s̄），则可推导出tSNR与单幅图像热噪声信噪比SNR_0（SNR_0 = s̄ / σ_0）之间的关系：tSNR = SNR_0 / √(1 + (λ SNR_0)^2)。λ是一个关键的自由参数，它量化了信号水平依赖噪声的相对强度。对于理想的体模（无生理过程），λ值应接近零，tSNR应与SNR_0呈线性关系；若λ不为零，则表明存在仪器引入的信号水平依赖波动。当SNR_0足够高时，tSNr将趋近于一个渐近极限值1/λ，这意味着时间序列性能会受到仪器固有波动极限的制约。

其次，是实验系统与数据采集。研究使用了一台先前已详细描述过的小动物FFL MPI扫描仪，其梯度强度为2.83 T/m，采用机械旋转方式，图像分辨率约为2.5毫米。每幅图像采集时间为5秒，由跨越180度的27个投影构成。研究采用了多种体模作为研究对象：多个18微升的玻璃泡体模，内部填充了经聚乙二醇包覆的70纳米Synomag®-D超顺磁性氧化铁纳米颗粒（Superparamagnetic Iron-Oxide Nanoparticle，SPION），并用去离子水稀释。为了系统性地改变信号水平并观察噪声特性，研究使用了跨越三个数量级的不同铁（Fe）浓度。作者估算，向一只300克啮齿动物注射10 mg Fe/kg剂量的SPION，假设其总血容量为64 mL/kg且感兴趣脑区血容量占比为5%，则大脑中的预期SPION浓度约为7.88 µg Fe/mL。因此，要检测20%的血容量变化，系统需要能敏感于约1.6 µg Fe/mL的浓度变化。这为选择体模浓度范围提供了生物学参照。对于每一个铁浓度的体模，研究都采集了一个连续的时间序列图像集：持续5分钟，每5秒采集一幅图像，共60幅图像。为了量化热噪声σ_0，研究还在成像孔道内无SPION的情况下，测量了单个像素在所有时间点上的标准差。

第三，是数据处理与分析方法。数据处理遵循了标准功能神经影像后处理流程。首先，对每个体模采集到的时间序列数据进行了去漂移处理：用三阶多项式拟合数据，并从中减去低频信号漂移，以消除缓慢的系统漂移。然后，在玻璃泡中心区域定义一个5x5像素的感兴趣区域（Region of Interest，ROI），如图1所示。对于ROI内的每个像素，计算其在整个时间序列上的平均值（s̄）和标准差（σ_total）。SNR_0的测量则基于之前无SPION时测得的σ_0和当前ROI的平均信号s̄计算得出。最终，将所有ROI像素计算出的tSNR和SNR_0值进行平均，得到该浓度下的代表性数据点。最后，利用MATLAB中的非线性求解器，将所有不同铁浓度下获得的tSNR与SNR_0数据点，拟合到理论公式tSNR = SNR_0 / √(1 + (λ SNR_0)^2)，从而求解出表征该系统信号水平依赖噪声的关键参数λ。

研究的主要结果清晰而有力地展示了系统的噪声特性。首先，如图2所示，SNR_0随着体模中铁浓度的增加而线性增加（线性拟合R^2 = 0.93），这完全符合预期，验证了信号采集的基本可靠性。其次，也是最重要的结果，是tSNR随SNR_0变化的曲线（图3）。图中的每个数据点代表不同的铁浓度。如果系统不存在信号水平依赖的噪声（λ=0），这些点应沿对角线（tSNR = SNR_0）分布。然而，实际数据点显示，在SNR_0较高时，tSNR的增长逐渐放缓并偏离对角线。通过将数据拟合到理论模型，得到了该系统在体模成像条件下的λ值为0.00444。图3中的蓝色实线即为此模型的拟合曲线。作为对比，图中还引用了fMRI文献中的数据：典型的人体fMRI系统在体模测量中的λ值约为0.00075（红色实线），而在活体（in vivo）功能成像中，由于生理噪声的存在，λ值约为0.0112（红色虚线）。本MPI系统的体模λ值（0.00444）显著高于fMRI系统的典型体模λ值，表明当前仪器的信号水平依赖噪声（即仪器不稳定性）相对较高。此外，根据公式推导，当热噪声σ_0与信号水平依赖噪声σ_p贡献相等时（即比例1:1），对应的SNR_0值为1/λ，在本系统中计算为SNR_0 = ¹⁄₀.00444 ≈ 225。当图像SNR_0低于此值时，时间序列中的噪声将主要来源于热噪声等其他来源，而非仪器不稳定性。研究进一步估算，对于预期的活体啮齿动物成像SPION浓度（~10 µg Fe/mL），在本系统中对应的体模SNR_0约为26。在此SNR_0水平下，由仪器来源引起的σ_p与σ_0之比预计仅为11.5%。这一比例表明，在当前成像系统下，在预期的活体SPION浓度附近，tSNr将主要由热噪声或真实的生理波动（在活体实验中）所主导，而非由仪器本身的信号水平依赖噪声不稳定性所主导。

该研究的结论意义明确。研究成功地将fMRI中用于评估时间序列稳定性的成熟框架形式化并应用于功能MPI（functional MPI，fMPI）系统。通过系统性的体模实验，研究首次量化了该特定FFL MPI扫描仪的时间序列噪声特性，并分离出了仪器引入的信号水平依赖波动（用λ=0.00444表征）。这一发现具有双重价值。在科学价值方面，它建立了一个评估和比较不同MPI系统时间序列性能的标准方法学。研究明确指出，当前系统的仪器噪声水平高于高端fMRI系统的典型体模值，这为未来MPI硬件和软件的改进提供了明确的方向和量化目标——即降低λ值。在应用价值方面，研究通过计算证明，尽管存在仪器噪声，但在预期的活体成像条件下（SNR_0约26），该噪声对总噪声的贡献相对较小（11.5%）。这意味着当前的系统已经具备了用于啮齿动物活体fMPI研究的可行性，因为时间序列性能的瓶颈更可能在于热噪声或待研究的生理信号本身，而不是被仪器不稳定性完全掩盖。这有力地支持了使用该系统进行下一步活体啮齿动物实验，以表征真实生理过程（如神经元活动驱动的CBV波动）对MPI信号的贡献，并最终确定活体脑fMPI所能达到的tSNR极限。

本研究的亮点突出。首先，方法学上的迁移与创新：将fMRI领域成熟的、被广泛认可的时间序列噪声分析框架首次系统地引入并应用于MPI这一新兴成像模态，为MPI功能成像的性能评估树立了标准。其次，关键的量化发现：首次测量并报告了特定FFL MPI系统在体模成像中的λ参数（0.00444），并将其置于fMRI的参考系中进行对比，直观揭示了当前MPI仪器在时间序列稳定性方面与成熟技术存在的差距及改进空间。第三，清晰的性能边界界定：通过理论推导和实验数据，明确计算出了仪器噪声开始主导时间序列的临界SNR_0值（~225），并论证了在活体相关SNR_0范围（~26）内，仪器噪声并非主导因素，从而为系统的实际应用可行性提供了关键证据。第四，严谨的实验设计：通过跨越三个数量级改变SPION浓度，系统地探索了从低SNR到高SNR的完整范围，使得能够清晰地观察tSNR随SNR_0变化的非线性趋势，并可靠地拟合出λ参数。

其他有价值的内容包括，研究明确指出了未来的研究方向：需要探究不同的SPION类型是否会在体模或活体成像中产生不同的λ值。这对于MPI对比剂研发和成像协议优化具有指导意义。此外，文章中引用的估算方法（从SPION注射剂量推算脑内浓度和所需检测灵敏度）也为将MPI体模实验结果与活体生理目标联系起来提供了实用的桥梁。最后，作者声明无利益冲突，增强了研究的客观性。总体而言，这项研究是MPI技术向可靠功能神经成像应用迈进的重要一步，它不仅提供了评估工具和基线数据，也指明了技术发展的清晰路径。