题目： 母乳寡糖补充剂在婴儿配方奶粉中的作用：对胃肠道屏障功能、免疫系统及神经认知功能影响的综合评述
作者与机构： 本文的作者为Sonia Kassai与Paul de Vos，均来自荷兰格罗宁根大学格罗宁根大学医学中心的病理学与医学生物学系免疫内分泌学部门。文章发表于期刊*Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety*，在线接收于2023年10月27日，最终发表于2024年。
论文主题与类型： 本文是一篇综合性学术综述。其核心主题是系统回顾与探讨母乳中天然存在的母乳寡糖在婴儿配方奶粉中作为补充剂时，对婴儿的胃肠道屏障功能、免疫系统发育及神经认知功能发展的潜在作用与机制。文章不仅总结了现有科学证据，还分析了当前研究的局限性，并展望了未来研究方向。
论文核心观点与详细阐述：
观点一：母乳是婴儿营养的黄金标准，其中母乳寡糖是第三大固体成分，具有独特的、配方奶无法天然提供的健康益处。 母乳为婴儿提供均衡的营养和生物活性成分，支持其肠道屏障、免疫系统和大脑的发育。世界卫生组织推荐婴儿在生命前6个月纯母乳喂养，但现实中约有75%的婴儿无法做到。婴儿配方奶粉是主要的替代品，但传统配方奶粉缺乏母乳寡糖。HMOs是母乳中含量第三丰富的固体成分（仅次于乳糖和脂肪），在成熟乳中浓度为5–15 g/L，在初乳中可高达20 g/L。HMOs由五种单糖（葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺、岩藻糖、唾液酸）组合而成，已鉴定出超过200种结构，其中约15种占主导。最主要的HMO是2’-岩藻糖基乳糖（2’-FL）。HMOs在母乳中的组成和浓度受多种因素影响，包括泌乳阶段（初乳中浓度更高）、母亲基因型（如分泌型与非分泌型）、分娩孕周（早产儿母亲的乳汁中HMO浓度可能更高）、母亲饮食、健康状况、地理区域甚至压力水平。HMOs的独特性在于其无法被人类婴儿的消化酶分解，从而可以完整到达肠道发挥作用。
观点二：母乳寡糖通过多种机制直接影响并增强婴儿的肠道免疫屏障功能，这是其发挥健康益处的首要环节。 婴儿的肠道不仅是营养吸收场所，更是维持免疫稳态的关键器官。肠道免疫屏障是一个由多层构成的复杂系统，包括：① 肠道碱性磷酸酶（IAP）系统：由肠上皮细胞分泌，能去磷酸化细菌脂多糖（LPS）等病原相关分子模式（PAMPs），中和其炎症毒性，并调节肠道菌群平衡，是防止肠道炎症的第一道防线。② 黏液层：由杯状细胞分泌的黏蛋白（如MUC2）构成，形成物理屏障，阻止病原体直接接触上皮细胞，同时驻留共生菌。③ 肠上皮细胞层：由单层上皮细胞及其间的紧密连接构成，严格调控物质（营养物质、大分子）的跨膜和旁细胞运输。④ 固有层：包含免疫细胞和肠道相关淋巴组织（如派尔集合淋巴结），是启动和调节免疫反应的场所。 研究表明，特定的HMOs能直接作用于这些屏障层： - 促进屏障完整：HMOs如2‘-FL、3-FL和LNnT能上调杯状细胞中MUC2的表达，增强黏液层。它们还能诱导肠上皮细胞（如Caco-2细胞）中紧密连接蛋白（如Claudins、ZO-1、Occludin）的mRNA转录和蛋白表达，从而降低肠道通透性，增强屏障物理完整性。 - 调节免疫反应：HMOs具有抗炎特性。唾液酸化HMOs能降低Caco-2细胞中促炎细胞因子（如IL-8、TNF-α）的基因表达和分泌。2’-FL能抑制由空肠弯曲杆菌诱导的IL-8、IL-1β等炎症因子的释放。这些效应部分通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）等通路实现，从而营造一个抗炎环境。 - 抑制病原体定植：HMOs能作为“诱饵”受体，与致病菌（如肠致病性大肠杆菌、空肠弯曲杆菌）结合，阻止其黏附到肠上皮细胞上，这是一种“抗粘附”机制。
观点三：母乳寡糖作为关键的益生元，通过塑造健康的肠道菌群，间接但深刻地影响婴儿的免疫、代谢乃至神经系统发育。 由于HMOs不被人体消化，它们能够完整进入结肠，被特定的肠道微生物选择性发酵利用，从而发挥益生元作用。婴儿期肠道菌群的特征是双歧杆菌属（尤其是婴儿双歧杆菌B. longum subsp. infantis）的丰度较高，这些细菌拥有专门分解HMOs的酶系统。 - 塑造菌群结构：母乳喂养婴儿的肠道菌群以双歧杆菌和乳酸杆菌为主导。HMOs，特别是2‘-FL和LNnT，能特异性地促进这些有益菌的生长，从而形成以共生菌为主的健康微生态。 - 产生有益代谢物：HMOs经肠道菌群发酵后，主要产物是短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs具有多重益处：① 降低肠道pH值，抑制病原菌生长；② 作为肠上皮细胞的能量来源，促进其健康与修复；③ 增强紧密连接功能；④ 调节免疫细胞功能，具有抗炎作用。例如，丁酸能促进调节性T细胞（Tregs）的分化和功能。 - 间接免疫调节：通过促进特定菌群（如多形拟杆菌B. fragilis）的生长，HMOs可以间接诱导Tregs的发育，增加抗炎细胞因子IL-10的产生，帮助建立口服耐受和平衡的免疫系统。
观点四：母乳寡糖通过“肠-脑轴”对婴儿的神经认知发育产生积极影响，其机制与肠道菌群和全身性炎症的调节密切相关。 肠-脑轴是肠道与中枢神经系统之间复杂的双向通信网络。越来越多的证据表明，HMOs可能通过以下途径支持神经认知发育： - 通过菌群代谢物SCFAs：SCFAs能够穿过血脑屏障，直接作用于大脑中的小胶质细胞等，调节其功能，而小胶质细胞功能紊乱与阿尔茨海默病等认知障碍有关。 - 降低系统性炎症：HMOs通过增强肠道屏障和塑造有益菌群，减少了肠道来源的炎症物质（如LPS）进入血液循环，从而可能降低全身性低度炎症。慢性炎症已被证实与认知功能下降相关。 - 直接提供大脑发育所需物质：唾液酸是大脑神经节苷脂和唾液酸糖蛋白的重要成分，对大脑发育和认知功能至关重要。唾液酸化HMOs（如3‘-SL和6’-SL）是唾液酸的可供形式。研究表明，母乳喂养婴儿大脑中的唾液酸浓度高于配方奶喂养婴儿。临床观察性研究发现，母乳中较高的2‘-FL水平与婴儿24月龄时更好的认知表现相关。此外，总HMOs以及岩藻糖基化和唾液酸化HMOs的含量与婴幼儿在18-24月龄时的认知、语言和运动技能评分呈正相关。动物实验也支持这一点，例如HMOs能改善小鼠应激行为并改变其肠道菌群。
观点五：将母乳寡糖添加至婴儿配方奶粉是模拟母乳功能的重要方向，但面临生产复杂、成本高昂等挑战，未来需要探索复合配方与更具成本效益的生产策略。 目前，获得监管部门（如欧洲食品安全局EFSA、美国食品药品监督管理局FDA）批准并可用于商业化婴儿配方奶粉的合成HMOs主要是结构相对简单的2‘-FL和LNnT，因为它们已被广泛研究并证明安全有效。然而，HMOs的大规模合成面临巨大挑战：结构复杂，合成步骤繁琐，试剂成本高，产率低。这使得添加HMOs的配方奶粉价格昂贵。 历史上，婴儿配方奶粉曾添加其他益生元寡糖（Prebiotic Oligosaccharides， PBOs），如低聚半乳糖（GOS）和低聚果糖（FOS），以模拟HMOs的益生元效应。虽然PBOs也有益处，但研究表明其在调节肠道菌群特异性、免疫调节和认知促进等方面的效果可能不及HMOs。因此，当前一个可行的策略是采用HMOs与PBOs（如GOS）的组合。临床试验表明，含有2‘-FL和GOS组合的配方奶，其喂养婴儿的血浆和体外细胞因子谱比单独含有GOS的配方奶更接近母乳喂养的参考组。这种组合方案可能以更合理的成本，提供更全面的健康益处。 未来的研究方向包括：开发更经济高效的HMOs合成方法（如酶法合成、发酵法）；研究更多复杂结构HMOs（如含有岩藻糖和唾液酸的双功能HMOs）的生物学功能；探索根据不同婴儿群体（如早产儿、不同月龄）的需求，个性化调整配方奶中HMOs的种类和比例，以更精确地模拟母乳的动态变化。
论文的价值与意义： 本文是一篇全面、深入且具有前瞻性的综述。其价值体现在： 1. 系统性整合：首次将HMOs对肠道屏障（特别强调了常被忽视的IAP系统）、免疫调节和神经认知这三大关键发展领域的影响机制整合在一篇文章中进行阐述，清晰地描绘了HMOs“从肠到脑”的多维度作用图谱。 2. 机制深度剖析：不仅总结了现象层面的临床和实验数据，更深入剖析了细胞和分子层面的作用机制（如受体结合、信号通路、基因表达调控），使读者对HMOs如何发挥作用有了深刻的理解。 3. 现实问题导向：直面当前HMOs在婴儿配方奶粉应用中面临的瓶颈——成本与复杂性，并提出了切实可行的替代和优化方案（如HMOs+PBOs组合），为产业研发提供了清晰的思路。 4. 指明研究空白：文章在结论部分明确指出当前研究的局限性，如对复杂HMOs的功能认知不足、个体化营养方案的缺失等，为未来基础研究和临床研究指明了方向。 5. 促进学术与产业对话：这篇综述不仅服务于学术研究者，也为婴幼儿营养品行业的研发人员、政策制定者以及关注科学喂养的医疗保健从业者提供了权威的参考依据，强调了基于证据优化婴儿配方奶粉配方的重要性，其最终目标是让无法实现纯母乳喂养的婴儿也能获得更接近母乳的健康益处。