本文是一篇由Zhenjun Lv（第一作者，太原理工大学）、Yuwei Chai、Xiumei Zhang、Weiwei Lan（通讯作者之一）、Junchao Wei、Lu Li、Weiyi Chen、Yiting Lei、Jun Liu、Zhong Alan Li（通讯作者之一，香港中文大学）以及Di Huang（通讯作者之一，太原理工大学）共同完成的学术综述论文，发表于2026年的期刊Nano-Micro Letters（卷18，文章号187）。文章题为《下一代“芯片关节”（Next‑Generation Joint‑on‑a‑Chip）：迈向多组织系统中的精准力学控制》。本文针对骨关节炎（Osteoarthritis, OA）研究中缺乏有效体外模型的挑战，系统性地探讨了“芯片关节”这一新兴微生理系统（Microphysiological Systems, MPS）或器官芯片（Organ-on-a-Chip, OOC）技术的现状、核心设计挑战、未来发展方向，并提出了创新的原型设计概念。
骨关节炎是全球范围内导致残疾的主要疾病之一，目前尚无能够逆转其病程的药物疗法。这一困境主要归因于传统体外关节模型（如二维/三维细胞培养、动物模型）的局限性。它们或缺乏细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）信号、流体剪切力、浓度梯度及关键的机械刺激（Mechanical Stimulation），或存在种属差异、成本高、周期长及伦理问题，无法完整复现人体关节复杂的生理和病理微环境。因此，开发一种能够低成本、高效模拟关节活动、并整合多组织与机械刺激的体外模型，对于深入理解OA发病机制和加速药物研发至关重要。
在此背景下，“芯片关节”技术应运而生。它通过融合微流控（Microfluidics）和组织工程（Tissue Engineering），在微型芯片平台上构建三维多组织共培养（Multi-tissue Co-culture）系统，并能施加可控的机械刺激，从而在体外模拟关节的关键微环境。本文聚焦于构建一个理想的“芯片关节”所面临的核心挑战：如何将多组织共培养与特定的、可精准控制的机械刺激无缝集成。
论点一：构建“芯片关节”必须准确复现关节关键组织（软骨、软骨下骨、滑膜）的独特微环境，其中机械刺激是核心要素。
为了设计有效的“芯片关节”，首先必须理解其试图模拟的生物原型。本文详细梳理了构成关节并深度参与OA进程的三种核心组织——关节软骨（Articular Cartilage）、软骨下骨（Subchondral Bone）和滑膜（Synovium）——的结构、功能及其微环境特征。
关节软骨：作为主要的承重组织，其微环境极为复杂。结构上，软骨具有分层结构（浅表层、中间层、深层），各层胶原纤维排列方式不同，以应对剪切、多向和压缩应力。软骨细胞（Chondrocytes）被细胞周基质（Pericellular Matrix, PCM）包裹形成“软骨细胞单元”，PCM在力学信号转导中起关键作用。机械刺激上，软骨主要承受四种力学信号：压缩应力（Compressive Stress）、流体剪切应力（Fluid Shear Stress）、静水压（Hydrostatic Pressure）和渗透压（Osmotic Pressure）。生理范围内的机械刺激维持组织稳态，而超出生理范围则会导致病理改变，如抑制ECM合成、诱发炎症反应等。化学微环境上，软骨是无血管组织，依赖于滑液扩散获取营养，处于慢性缺氧状态。
软骨下骨：由软骨下骨板（Subchondral Bone Plate, SBP）和小梁骨（Trabecular Bone）构成，具有高刚度，主要传递和分散负荷。其微环境特点包括：机械上，经历的应变远小于软骨，但其中的骨细胞（Osteocytes）可通过骨小管-陷窝系统中的流体流动感知剪切应力，调控骨重塑。病理上，OA中软骨下骨表现为骨转换加快、血管异常侵入软骨、异常神经支配（与疼痛相关）等。
滑膜：由衬里层（含滑膜成纤维细胞和巨噬细胞）和下衬层构成，负责关节润滑、营养供应并作为免疫屏障。其微环境特点包括：机械上，在关节屈伸时承受循环拉伸应力（Tensile Stress）。适度的拉伸促进润滑成分（如透明质酸）合成，而高频率的拉伸则可能诱导促炎状态。病理上，滑膜炎（Synovitis）是OA的常见特征，涉及免疫细胞浸润、滑膜增厚和血管生成，与软骨降解和疼痛密切相关。
本文强调，一个理想的“芯片关节”必须在一个设备内同时复现这三种组织在机械刺激（软骨的压缩/剪切、软骨下骨的微应变、滑膜的拉伸/内皮剪切）、结构特征（软骨的分层、软骨下骨的矿化网状结构、滑膜的屏障结构）和化学微环境（软骨的缺氧、各组织的特定分子分泌与信号交流）上的特异性，同时最小化组织间不必要的干扰，并允许生理相关的组织间通讯。
论点二：现有的“芯片关节”研究可分为三类，各有侧重但均未完美解决多组织共培养与特定机械刺激的集成难题。
本文对当前“芯片关节”研究进行了全面回顾，并将其分为三类： 1. 仅集成机械刺激的芯片：这类研究专注于在芯片上实现对软骨等组织力学微环境的模拟。例如，Lee等人设计了基于PDMS气囊阵列的高通量压缩芯片，可对软骨微柱施加梯度压缩。Paggi等人开发了可施加多轴压缩的芯片，通过控制多个独立气动腔室产生复杂的空间异质性机械刺激。Occhetta等人则设计了利用微柱实现均匀、可控压缩的芯片，能更精确地研究压缩应变对软骨细胞表型的影响（如诱导OA样表型）。然而，这些设计通常仅针对单一组织（软骨），且多关注压缩，难以模拟关节中多组织交互的复杂性。 2. 仅集成多组织共培养的芯片：这类研究侧重于在芯片上构建多个关节组织并研究其相互作用。例如，Lin等人开发了骨软骨微生理生物反应器，将软骨和骨组织分层共培养，研究了IL-1β刺激骨组织对软骨的跨组织炎症影响，并进一步扩展为集成骨软骨复合体、滑膜样组织和脂肪组织的模块化系统。Tuerlings和Salehi等人的工作则引入了更复杂的细胞类型（如成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞、间充质干细胞）以更好地模拟软骨下骨的生理和病理环境。但这些模型普遍缺乏对组织功能至关重要的机械刺激。 3. 同时集成多组织共培养与机械刺激的芯片：这是最接近理想“芯片关节”的方向，但目前研究较少且集成度有限。Bao等人设计了两层微室装置，在下层对软骨细胞施加流体剪切应力，上层培养成骨诱导的间充质干细胞，研究了机械和生化信号的联合作用。Mondadori等人开发了五通道芯片，模拟了滑膜内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和软骨细胞的共培养，并施加流体剪切应力研究免疫细胞外渗和滑膜炎。然而，这些设计要么缺乏对软骨至关重要的三维培养和压缩刺激，要么未能整合软骨下骨及其相应的力学微环境。
现有技术的核心局限在于：难以在一个芯片平台上，为多个不同的组织同时提供各自特定且精确可控的机械刺激（如对软骨的压缩、对滑膜内皮的剪切），同时还要维持它们独立的化学微环境并允许相互通讯。这导致了“多组织”与“机械刺激”在芯片设计上的割裂。
论点三：构建下一代“芯片关节”需解决两大关键设计挑战：机械刺激的精准控制与多组织芯片复杂性的简化，并提出基于“阶梯结构柱”和“表面渗透”策略的原型概念。
针对上述核心挑战，本文提出了系统的解决思路和一个创新的原型设计方案。
机械刺激控制的挑战与解决方案：当前基于PDMS气动变形施加机械刺激的主要问题是应变分布不均匀且难以精确控制。为解决此问题，本文提出超越传统光刻技术的局限，利用三维打印或机械加工技术制造具有特殊几何形状的微结构。具体方案是设计一种“阶梯结构柱”（Stepped Structural Pillars）。这种柱子的顶部包含两个水平面和一个斜面。当芯片顶部的刚性平面与因气动而凸起的PDMS膜接触时，首先接触斜面，然后第一个水平面迅速贴合，最终被第二个水平面约束，从而使腔室的变形在特定位置精确归零。通过在同一腔室内排列不同高度的这种柱子，可以实现在同一组织区域同时存在压缩和剪切刺激，从而更逼真地模拟软骨浅层（高剪切、低压缩）和深层（高压缩）的不同力学环境。这种结构实现了对变形范围的精确约束，解决了传统方法应变异质性大的问题。
降低多组织芯片复杂性的策略：传统芯片设计中，为每个组织提供独立培养基并实现组织间通讯，需要复杂的微流道网络，大大增加了设计难度。本文提出的创新策略是“表面渗透”（Surface-Based Permeation）。该策略的核心思想是将组织块与培养基在三维空间上进行层级分离，通过多孔膜或特定设计的渗透界面进行营养输送和信号分子交换。这种方法的优势在于：a）它可作为传统流道设计的补充，提供更全面的营养输送；b）它允许从芯片上方的独立腔室向下方不同的组织区域输送组织特异性的培养基，从而在不干扰相邻组织化学微环境的情况下满足其需求；c）它简化了为实现多组织独立供养所需的平面流道布局，为组织排列提供了更大的灵活性。
提出的“芯片关节”原型设计：综合上述两大解决方案，本文构想了一个集成化的原型设计。该芯片采用多层结构：在底层平面上，利用阶梯结构柱的阵列定义出多个相邻的微腔室。通过精心设计柱子高度和排布，可以在左侧的腔室中模拟软骨浅层（高剪切、低压缩）、中层和深层（高压缩）的力学环境；在中间的腔室模拟承受轻微应变的软骨下骨区域；在右侧的腔室则模拟基本不受压缩的滑膜组织环境。滑膜腔室还可设计通道以培养内皮细胞并施加流体剪切应力。软骨下骨腔室可植入3D打印的羟基磷灰石支架以模拟其微观结构。在上层，则对应每个底层组织区域设计特殊形状的腔室，通过表面渗透策略，从上方向下方的各个组织独立输送其特定的培养基（如软骨缺氧培养基、成骨培养基等），同时部分培养基的互通可以模拟滑液的生理功能。组织间的通讯则通过微柱之间的间隙以及水凝胶的连续接触来实现。
这一原型设计首次尝试将可精准定位的机械刺激控制与支持多组织独立化学微环境及通讯的简化培养架构有机结合，为构建能够真正模拟关节复杂微环境的下一代“芯片关节”提供了清晰的工程学蓝图。
论点四：“芯片关节”技术的未来展望涵盖商业化、多器官芯片集成及政策支持等多个维度。
文章最后对“芯片关节”的发展前景进行了展望： 1. 商业化路径：尽管已有一些商业化的微生理平台，但“芯片关节”的大规模应用仍面临标准化、细胞来源、检测方法等挑战。本文提出的原型设计中的模块化理念（如阶梯结构柱、表面渗透模块）有望发展为标准化基础模块，加速定制化芯片的开发。细胞来源方面，诱导多能干细胞（iPSCs）和间充质干细胞是解决原代细胞来源有限问题的潜在方案。检测技术上，开发集成生物传感器或与微流控检测技术结合，是实现芯片内微量样品实时、高通量分析的关键。 2. 多器官芯片（Multi-Organ-on-a-Chip）集成：将“芯片关节”与其他器官芯片（如肝芯片、肺芯片、卵巢芯片）连接，可以构建更复杂的全身性疾病模型。例如，关节-肝芯片可用于研究OA药物的肝代谢毒性；关节-肺芯片可用于探讨OA与肺部疾病共存的炎症机制；关节-卵巢芯片可用于研究雌激素在OA性别差异中的作用。 3. 政策发展：全球监管机构（如美国FDA、欧盟）正日益重视并推动减少动物实验，鼓励采用器官芯片等人体相关模型（如“3R”原则）。美国国立卫生研究院（NIH）等机构资金政策的倾斜，以及中国将类器官研究纳入国家重点研发计划，都表明政策环境正朝着有利于器官芯片技术发展的方向转变，为其最终成为药物研发和疾病研究的有效工具铺平道路。
本文不仅是一篇关于“芯片关节”技术的全面综述，更是一篇具有前瞻性和指导性的研究蓝图。其重要价值体现在：
总而言之，这篇由Zhenjun Lv等人撰写的综述，为骨关节炎研究和药物开发领域提供了一个至关重要的技术发展视角。它清晰指出，下一代“芯片关节”的成功在于通过精妙的工程学设计，实现对关节复杂微环境——特别是其力学与生化信号网络——的高保真模拟。本文所提出的框架和概念，有望加速高性能体外关节模型的开发，最终推动对OA等关节疾病机制的理解和新型疗法的发现。