本文发表于 Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 13121，是一篇综述文章。主要作者包括 Ke Wu、Soon Hwan Kwon、Xuhan Zhou、Claire Fuller、Xianyi Wang、Jaydutt Vadgama 和通讯作者 Yong Wu，他们分别来自 Charles R. Drew University of Medicine and Science、University of California, Los Angeles、University of California, Santa Barbara、Johns Hopkins University 以及 University of Illinois Urbana-Champaign。文章主题是克服小分子药物生物利用度挑战的关键因素与方法。

文章的核心观点之一是小分子药物的生物利用度受到多种理化性质和生物学因素的综合影响。在理化性质方面，文章详细阐述了溶解度、亲脂性、分子大小与分子量等关键因素。对于溶解度，作者指出药物需在胃肠道水环境中充分溶解才能被有效吸收，并介绍了生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System, BCS）在预测吸收限速步骤和指导制剂策略中的作用。增强溶解度的策略包括成盐、共晶、无定形固体分散体和纳米化等。亲脂性以 logP 或 logD 衡量，文章强调亲脂性与口服生物利用度并非线性关系，通常 logP 在 1 至 3 之间较为有利，并引入了配体亲脂性效率（Ligand-Lipophilicity Efficiency, LLE）的概念。分子大小方面，Lipinski 五规则建议分子量不超过 500 Da，但文章指出更低的分子量（约 300–350 Da）可能更有利于高口服生物利用度，同时分子复杂性和构象柔韧性等也是重要考量。

在生物学因素方面，文章重点讨论了肠道通透性、代谢稳定性和外排转运体。肠道通透性决定了药物穿过肠道上皮进入血液的能力，其机制包括被动跨细胞扩散、细胞旁路扩散和主动转运。被动跨细胞扩散是许多亲脂性小分子的主要途径，而细胞旁路扩散仅适用于分子量低于 200–250 Da 的小亲水分子。主动转运涉及 PEPT1、OATP 和 GLUT1 等转运体，利用这些系统已成为提高难渗透药物生物利用度的策略。文章还强调了肠道微生物组在药物代谢和吸收中的重要作用，包括直接代谢（还原、水解、去结合）和间接影响（调节肠道 pH、改变上皮屏障功能等）。代谢稳定性方面，细胞色素 P450（CYP）酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和 II 相代谢酶是主要影响因素。增强代谢稳定性的策略包括结构修饰以阻断代谢位点、氘代以及前药设计。外排转运体如 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白（MRP）会在肠道、肝脏、肾脏和血脑屏障等处主动将药物泵出细胞，降低生物利用度。克服外排转运体的方法包括结构修饰降低转运体亲和力、前药策略、联合使用转运体抑制剂以及基于纳米载体的递送系统。

文章的另一个重要观点是提高生物利用度的策略可分为制剂学方法和结构修饰两大类。制剂学方法中，文章详细介绍了多种技术。无定形固体分散体通过将药物以无定形状态分散在聚合物基质中来提高表观溶解度和溶出速率，例如 Gris-PEG® 和 Sporanox®。脂质制剂如自乳化药物递送系统（SEDDS）和脂质纳米粒可增强亲脂性药物的吸收，Neoral® 是成功案例。纳米晶技术通过湿磨或高压均质减小药物粒径，增加比表面积从而提高溶出率，Tricor® 是代表产品。环糊精包合物通过形成包合物提高难溶药物的表观溶解度，Sporanox® 也采用了该技术。3D 打印技术则为个性化剂量和复杂释放曲线提供了可能。吸收促进剂可通过增加膜流动性、打开紧密连接或抑制外排转运体来改善吸收。

结构修饰方面，文章阐述了生物电子等排体替换、前药策略和分子尺寸缩减等方法。生物电子等排体替换是用具有相似物理化学性质的基团替代原有基团，例如用四氮唑替换羧酸可改善口服生物利用度和代谢稳定性。前药策略通过暂时修饰极性基团或增加亲脂性来改善吸收，例如奥司他韦（oseltamivir）的乙酯前药设计使其口服生物利用度超过 80%。分子尺寸缩减和片段化药物发现（Fragment-Based Drug Discovery, FBDD）可从非常小的分子片段出发构建候选药物，维莫非尼（vemurafenib）是成功案例。氘代通过用氘替代关键氢原子来减缓代谢反应速率，氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）的获批证明了该策略的临床可行性。

在计算工具和人工智能方法方面，文章指出定量结构-性质关系（QSPR）模型、生理药代动力学（PBPK）模型以及机器学习和人工智能技术正在改变生物利用度预测和优化的方式。QSPR 模型将分子结构特征与理化或生物学性质相关联，用于预测溶解度、亲脂性、肠道通透性等参数。图神经网络和深度学习架构可自动提取分子结构特征，提高预测准确性。PBPK 模型整合药物理化性质和生理参数，模拟药物在不同组织中的浓度-时间曲线，能够考虑首过代谢、药物-药物相互作用以及不同生理状态下的吸收差异。商业软件如 Simcyp、GastroPlus 和 PK-Sim 已得到广泛应用。在机器学习方面，卷积神经网络（CNN）可从分子图直接预测口服生物利用度，长短期记忆（LSTM）网络可建模药时曲线等序列数据。集成方法、迁移学习、生成模型（如变分自编码器和生成对抗网络）以及可解释人工智能（XAI）技术都是该领域的前沿方向。量子机器学习和区块链技术则被展望为未来可能的新工具。

文章的案例研究部分通过多个成功案例展示了制剂优化和结构修饰对生物利用度的提升作用。伊曲康唑（itraconazole）通过 HPMC 固体分散体使生物利用度较常规胶囊提高了 27%。非诺贝特（fenofibrate）的纳米晶制剂不仅提高了生物利用度，还允许降低剂量且不受进食影响。利托那韦（ritonavir）的热熔挤出固体分散体解决了储存过程中晶型转变导致的生物利用度下降问题。环孢素（cyclosporine）的 SEDDS 制剂减少了药代动力学变异性。阿瑞匹坦（aprepitant）则结合了结构修饰和纳米粒技术。在结构修饰案例中，奥司他韦、替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide）、西格列汀（sitagliptin）和达沙布韦（dasabuvir）分别体现了前药设计、磷酰胺前药策略、系统结构优化和构象限制在提高生物利用度中的应用。

文章最后总结了从这些案例中获得的经验教训和最佳实践。首先，整合多种策略（制剂优化与结构修饰结合）往往比单一方法更有效。其次，在药物发现和开发早期就应考虑生物利用度问题，可提高成功率并降低成本。第三，解决方案应针对每个候选药物的具体挑战进行定制，需要深入理解药物的理化性质、靶点和生物学屏障。第四，先进技术的整合，如纳米技术、AI 驱动的药物设计和 3D 打印剂型，将带来新的解决方案。第五，建立稳健的体外-体内相关性（IVIVC）对减少动物和人体研究需求至关重要。第六，必须考虑生产可扩展性和长期稳定性。最后，以患者为中心的设计应兼顾给药频率、给药途径和整体治疗负担。

本文的学术价值在于系统梳理了小分子药物生物利用度领域的关键因素、当前策略和新兴技术，为药物研发人员提供了一个从机制理解到实际应用的完整路线图。其应用价值体现在通过整合制剂科学、药物化学、计算建模和人工智能等多种手段，有望显著提升难溶、难渗透或代谢不稳定药物的口服生物利用度，从而加速新药开发、改善患者治疗结局并满足未被满足的医疗需求。文章特别强调了多学科整合和早期评估 ADME 性质的重要性，对未来该领域的研究方向具有指导意义。