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这篇综述文章由Shigehisa Yanagi、Takahiro Sato、Kenji Kangawa和Masamitsu Nakazato撰写，作者分别来自日本宫崎大学医学部神经学、呼吸学、内分泌与代谢科，久留米大学生命科学研究所分子遗传学系，国立脑心血管研究中心生物化学系以及日本医疗研究开发机构（AMED）。文章发表在《Cell Metabolism》期刊上，时间为2018年。

本文的主题是围绕胃饥饿素（ghrelin）的生物学功能及其在能量代谢和细胞稳态中的作用展开的。作为一类重要的胃肠激素，ghrelin不仅参与调节食欲和能量平衡，还在多种代谢器官中发挥保护作用。通过总结近年来的研究进展，本文旨在揭示ghrelin系统的复杂调控机制，并探讨其在临床治疗中的潜在应用价值。

主要观点一：ghrelin的发现与基本特性

ghrelin是一种由28个氨基酸组成的酰化肽，最早于1999年由Kojima等人在大鼠和人类胃中被发现。它是生长激素促分泌素受体1a（GHS-R1a）的内源性配体，能够刺激生长激素（GH）的分泌。ghrelin的独特之处在于其第三位丝氨酸（Ser3）被N-辛酰基脂肪酸修饰，这种修饰对ghrelin与GHS-R1a的结合至关重要。此外，ghrelin的合成依赖于一种名为ghrelin O-酰基转移酶（GOAT）的酶，该酶特异性地将辛酸连接到ghrelin的Ser3位置。这些基础研究为后续探索ghrelin的功能奠定了重要基础。

支持这一观点的证据包括：
1. ghrelin基因（GHRL）定位于人类染色体3p25-26区域，其前体蛋白preproghrelin经过转录后加工生成包括ghrelin在内的五种产物。
2. GOAT属于膜结合O-酰基转移酶（MBOAT）家族，主要表达于胃和胰腺中的ghrelin生成细胞。
3. 通过对ghrelin结构和功能的研究，科学家们明确了其在能量稳态调控中的核心地位。

主要观点二：ghrelin在能量代谢中的作用

ghrelin通过激活下丘脑神经元来调节摄食行为，特别是在弓状核（ARC）中表达的NPY/AgRP神经元和POMC/CART神经元对其功能至关重要。研究表明，ghrelin通过AMPK-CPT1A-UCP2信号通路促进脂肪酸氧化，从而增强线粒体功能并减少活性氧（ROS）积累。此外，ghrelin还能通过mTORC1-PS6K1信号通路增加NPY和AgRP的表达，进一步促进摄食行为。

支持这一观点的证据包括：
1. 在ARC中，ghrelin结合GHS-R1a后上调mTORC1-PS6K1信号，导致NPY和AgRP的表达增加，进而激活NPY/AgRP神经元以促进食物摄入。
2. ghrelin通过Sirt1-p53途径和CaMKKβ介导的AMPK激活，在腹内侧下丘脑（VMH）中抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性，降低丙二酰辅酶A水平并激活肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）。
3. 实验表明，ghrelin的摄食诱导效应依赖于完整的多巴胺能和阿片类信号系统，尤其是在伏隔核（NAc）和腹侧被盖区（VTA）中。

主要观点三：ghrelin在细胞稳态中的保护作用

除了调节能量代谢外，ghrelin还具有显著的细胞保护功能，包括自噬诱导、抗炎、抗纤维化和干细胞维持等。例如，ghrelin通过AMPK/mTOR信号通路增强自噬，从而减轻肝脂毒性；同时，它还能通过抑制NF-κB途径减少炎症因子的产生，并通过上调抗纤维化微小RNA（如miR-30a）缓解骨骼肌纤维化。

支持这一观点的证据包括：
1. 在心肌细胞中，去酰基ghrelin通过SOD-2-miR-²²¹⁄₂₂₂-p57kip2途径促进卫星细胞周期进入，加速肌肉再生。
2. 动物模型显示，连续给予ghrelin可改善帕金森病相关的线粒体功能障碍，并减少多巴胺能神经元损失。
3. 去酰基ghrelin通过上调SIRT1和SOD-2表达，保护内皮细胞免受氧化应激诱导的凋亡。

主要观点四：ghrelin的临床应用潜力

目前已有大量临床试验评估了ghrelin在多种病理条件下的治疗效果。结果表明，ghrelin能够显著提高循环GH水平、刺激食欲、促进食物摄入、增加体重、升高血糖并降低胰岛素敏感性。此外，ghrelin在恶病质患者中表现出良好的耐受性和疗效，尤其是在慢性心力衰竭和癌症相关恶病质的治疗中显示出巨大潜力。

支持这一观点的证据包括：
1. 一项针对慢性心力衰竭患者的随机对照试验显示，ghrelin治疗可显著改善食欲、体重和运动能力。
2. 在接受全胃切除术的患者中，ghrelin补充剂能够减少术后体重下降并提高口服食物摄入量。
3. 动物实验表明，ghrelin可通过抑制炎症反应和氧化应激，缓解化疗药物顺铂引起的副作用，如高痛觉过敏和恶病质。

意义与价值

本文全面回顾了ghrelin在能量代谢、细胞稳态和疾病治疗中的多重功能，揭示了其作为“稳态力量”的核心角色。ghrelin不仅是一种重要的摄食调节因子，还在应对代谢压力和炎症方面发挥了关键作用。未来研究应进一步探索ghrelin及其受体GHS-R1a的信号传导机制，以及去酰基ghrelin受体的身份鉴定。这些研究将为开发针对代谢性疾病的新疗法提供重要线索，同时也为理解胃-脑相互作用提供了新的视角。