运动诱导的脂肪因子NRG4通过破坏肝脏cGAS-STING信号通路缓解MASLD

作者及机构
本研究由上海体育大学运动与健康学院的Min Chen、Yang Li、Jie-Ying Zhu等团队完成，通讯作者为Liang Guo（guoliang@sus.edu.cn）。研究成果于2025年2月25日发表在*Cell Reports*（卷44，文章编号115251），是一篇开放获取论文。

学术背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病NAFLD）是全球常见的慢性肝病，其发病与肝脏脂质堆积和炎症密切相关。运动作为非药物干预手段，可改善MASLD，但具体机制尚未完全阐明。脂肪因子Neuregulin-4（NRG4）在代谢调控中具有潜在作用，既往研究发现运动可上调NRG4水平，且NRG4能减轻肝脏脂肪变性，但其分子机制仍需探索。本研究旨在揭示运动如何通过脂肪-肝脏组织对话中的NRG4/cGAS-STING通路缓解MASLD。

研究流程与方法
1. 运动诱导脂肪NRG4表达的机制
- 实验设计：对8周龄雄性C57BL/6小鼠进行8周跑步机训练（图1a），检测脂肪和肝脏组织中NRG4表达。
- PPARγ调控验证：通过荧光素酶报告基因实验、染色质免疫沉淀（ChIP）和PPARγ激动剂（罗格列酮）处理3T3-L1脂肪细胞，确认PPARγ直接结合NRG4启动子并激活其转录（图1c-1j）。
- 体内验证：利用腺相关病毒（AAV）敲低脂肪组织PPARγ，发现其削弱了运动对NRG4的诱导作用（图1l, 1m）。

1. NRG4在运动改善MASLD中的作用

   • 功能缺失实验：通过AAV介导的脂肪组织NRG4敲低（shNRG4）结合高脂饮食（HFD）喂养16周，发现敲低NRG4削弱了运动对肝脏脂肪堆积、炎症因子表达（如TNFα、IL6）及肝功能指标（ALT/AST）的改善作用（图2b-2l）。
     
   • 功能获得实验：过表达脂肪NRG4可协同运动进一步缓解MASLD（图7b-7l）。
     

2. NRG4/ERBB4/AKT通路调控cGAS-STING的机制

   • 体外实验：在游离脂肪酸（FFA）处理的肝细胞中，NRG4通过激活ERBB4受体和下游AKT，促进cGAS磷酸化（Ser291），抑制其酶活性，减少第二信使cGAMP产生，从而阻断STING-TBK1炎症通路（图3-6）。
     
   • 基因敲除验证：肝细胞特异性敲除ERBB4（Erbb4LKO小鼠）或使用STING激动剂均能阻断NRG4的抗炎和抗脂肪变性作用（图3g-3l, 图4）。
     

3. cGAS磷酸化的分子机制

   • 互作验证：Co-IP实验显示NRG4增强ERBB4/AKT/cGAS复合物形成（图6a, 6b）。
     
   • 位点突变：将cGAS的Ser291突变为丙氨酸（S291A）后，NRG4无法抑制TBK1激活和脂质积累（图6c-6i）。
     

主要结果
1. 运动通过PPARγ依赖性转录激活上调脂肪NRG4表达（图1）。
2. 脂肪NRG4敲低加剧MASLD，且削弱运动疗效；而过表达NRG4与运动协同改善肝脂肪变性和炎症（图2, 7）。
3. NRG4通过ERBB4/AKT通路磷酸化cGAS（Ser291），抑制cGAMP-STING信号，从而减轻肝细胞炎症和脂质沉积（图5, 6）。

结论与意义
本研究首次揭示NRG4作为运动诱导的脂肪因子，通过PPARγ-NRG4/ERBB4/AKT-cGAS轴调控肝脏炎症和代谢，为运动干预MASLD提供了新靶点。其科学价值在于：
1. 阐明了脂肪-肝脏器官间通讯的分子机制；
2. 提出cGAS磷酸化是代谢炎症调控的关键节点；
3. 为NRG4-based疗法（如药物开发或运动联合治疗）奠定理论基础。

研究亮点
1. 创新机制：发现运动-PPARγ-NRG4-cGAS磷酸化的全新信号轴。
2. 方法学：结合AAV组织特异性操控、cGAS位点突变及代谢笼监测等多技术验证。
3. 转化潜力：NRG4过表达与运动协同作用，为临床提供优化策略。

局限与展望
研究仅聚焦雄性小鼠和中强度有氧运动，未来需扩展至雌性模型及其他运动类型（如抗阻训练）。此外，NRG4在人类MASLD患者中的调控机制需进一步验证。