关于《Current Therapeutic Research》期刊2024年评论文章《Immunogenicity and potential for intraocular inflammation of intravitreal anti-VEGF drugs》的学术报告

本文是由Hyeong Min Kim（韩国首尔国立大学医学院、首尔国立大学盆唐医院眼科；韩国建国大学医学院眼科）与Se Joon Woo（韩国首尔国立大学医学院、首尔国立大学盆唐医院眼科）共同撰写的一篇评论文章，于2024年发表于《Current Therapeutic Research》期刊。文章聚焦于眼科治疗领域，特别是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物的免疫原性及其与眼内炎症的潜在关联。

当前，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物是治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞等多种视网膜疾病的主流疗法。然而，随着这类药物的广泛应用，与其相关的眼内炎症问题日益受到关注，但其确切机制尚未完全阐明。作者指出，针对生物制剂的免疫原性以及抗药物抗体在抗VEGF药物中的作用，已被认识到可能诱发眼内炎症等不良反应。基于此背景，本文旨在系统探讨玻璃体内抗VEGF药物的免疫原性与眼内炎症之间的关系，梳理现有证据，分析潜在机制，并为新药研发和临床实践提供参考。

文章的主要论点及论据支持如下：

论点一：抗VEGF药物的免疫原性是导致眼内炎症的主要潜在因素，其强度因药物分子结构、格式和大小等因素而异。 作者开宗明义，提出眼内炎症发生的主要原因在于既存（治疗前即存在）和治疗诱发的抗药物抗体的存在，同时需考虑分子结构（包括药物格式和大小）相关因素。为支持这一核心论点，文章首先系统梳理了影响抗VEGF药物免疫原性的两大类因素：1) 药物特异性因素，包括分子量、结构、药物剂量和给药方案；2) 患者特异性因素，包括年龄、性别、一般健康状况、免疫状态和既往炎症史。文章特别强调，在药物相关免疫原性方面，不同的分子格式和药代动力学特征与之紧密相关。作者通过详尽的表格和数据对比，展示了不同抗VEGF药物的分子特征与免疫原性指标（包括ADA发生率和IOI发生率）的显著差异，为分子结构与免疫原性之间的关联提供了直接证据。

论点二：不同分子格式的抗VEGF药物，其既存ADA和治療誘發ADA的发生率存在巨大差异，且与眼内炎症发生率密切相关。 这是本文论证最详实的部分。作者列举了七种已开发或上市的抗VEGF药物具体数据，以强有力的数据对比支撑其观点：1) 单链可变片段格式的布洛西珠单抗，既存ADA约50%，治疗诱发ADA约75%，IOI发生率5-15%；2) 含有聚乙二醇化修饰的锚蛋白重复蛋白格式的阿比西帕，既存ADA约1%，治疗诱发ADA 32-38.9%，IOI约15%（该药因此高IOI率已撤市）；3) Fab片段格式的雷珠单抗，既存ADA约5%，治疗诱发ADA约10%，IOI约1%；4) RNA适配体格式的哌加他尼，既存和治疗诱发ADA均约1%，IOI约1%；5) VEGFR1/2-Fc融合蛋白格式的阿柏西普，既存ADA约3%，治疗诱发ADA约3%，IOI约1%；6) 单克隆抗体格式的贝伐珠单抗，既存和治疗诱发ADA均约1%，IOI约1%；7) 双特异性抗体格式的法瑞西单抗，既存ADA约2%，治疗诱发ADA约10%，IOI约2%。这些数据清晰表明，布洛西珠单抗和阿比西帕这两种非IgG抗体格式的小分子量药物，拥有极高的治疗诱发ADA率和IOI发生率。相比之下，传统IgG或Fc融合蛋白格式的药物（如雷珠单抗、阿柏西普、贝伐珠单抗）的ADA和IOI发生率则低得多。作者进一步分析指出，布洛西珠单抗和阿比西帕除了分子量小、非IgG格式外，其玻璃体内注射后的摩尔浓度也远高于市场上其他药物，这种分子特征可能导致眼内空间药物浓度更高，从而可能加剧免疫原性。

论点三：既存ADA的高发生率可能与更严重的眼内炎症形式（如视网膜血管炎）相关。 在所有抗VEGF药物中，只有布洛西珠单抗与一种严重的IOI形式——视网膜血管炎（发生率1-2.5%）相关。文章将此独特现象与布洛西珠单抗极高的既存ADA发生率（约50%）联系起来。作者引用先前研究解释，布洛西珠单抗的单链可变片段结构可能模拟了天然存在的抗原，导致治疗前即存在高水平ADA。这些既存ADA与药物结合形成免疫复合物，可能破坏血-视网膜屏障，触发下游免疫反应，如激活内皮细胞、诱导细胞因子释放、促进血小板聚集，最终可能导致血管闭塞。文章指出，抗VEGF免疫复合物连同ADA共同构成了眼内炎症的机制基础。这解释了为何同为高治疗诱发ADA率和高IOI率的阿比西帕（既存ADA仅~1%）未报告视网膜血管炎病例，而布洛西珠单抗则存在此风险。

论点四：生物类似药与原研药在免疫原性方面表现相似，且免疫原性可能与临床疗效和安全性无直接关联。 文章专门用段落讨论了抗VEGF生物类似药的免疫原性数据。作者列举了雷珠单抗和阿柏西普数种生物类似药与其原研药的ADA发生率对比数据，例如Byooviz (SB11) vs Lucentis (3.5% vs 4.5%)，Cimerli vs Lucentis (5.9% vs 5.9%)，SB15 vs Eylea (0.9% vs 1.0%)等。数据显示，生物类似药与原研药的ADA发生率相似。更重要的是，作者引用了一项针对雷珠单抗生物类似药SB11的临床研究分析，该分析表明免疫原性（ADA的发生）与新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性无关。这一观点提示，在评估生物类似药时，免疫原性指标需结合临床终点进行综合判断。

论点五：药物研发中应考虑免疫原性相关的分子结构因素，未来研究需深入探索其与IOI的确切关联。 在结论部分，作者基于前述论据重申，尽管关于抗VEGF药物引发IOI的机制和相关因素的数据尚不充分，但最可能的首要因素是既存和治疗诱发的ADA的存在，以及药物的分子结构（包括格式和大小）。因此，他们强烈建议研发新药的研究人员和公司应充分考虑这一视角。文章呼吁，未来新药上市后关于IOI发生率的数据将有助于巩固免疫原性与IOI之间的关联及其起源。同时，研究人员在得出结论时应保持谨慎，并应进行更多的研究来探索分子结构与ADA之间的具体关系，例如文中提到的使用吲哚菁绿标记抗体在动物模型中可视化免疫反应的研究方向。

文章的意义与价值： 本评论文章具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它系统性地梳理和整合了当前所有主要玻璃体内抗VEGF药物关于免疫原性和眼内炎症发生率的关键数据，以清晰的表格和对比呈现，为眼科医生和研究人员提供了宝贵的参考资料。其次，文章超越了简单的数据罗列，深入分析了不同分子格式、大小、ADA类型与IOI风险之间的潜在机制联系，特别是提出了既存ADA与严重视网膜血管炎可能相关的假设，为理解这一临床难题提供了重要的理论视角。再者，文章对生物类似药免疫原性的讨论，回应了临床实践中对生物类似药安全性的关切，提供了客观的数据支持。最后，文章明确指向药物研发的源头，呼吁在抗VEGF新药设计阶段就充分考虑免疫原性风险，具有前瞻性的指导意义。本文不仅是对现有知识的精炼总结，更是连接基础免疫原性研究与临床药物安全性评估、药物设计优化的重要桥梁，对推动更安全有效的视网膜疾病治疗策略发展具有积极作用。