广西医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系的Shuang Wang、Chunyue Zhao、Xueran Huang等学者，联合暨南大学食品安全与营养研究院、佛山大学华南食品安全研究中心及香港中文大学生命科学院的合作团队，于2024年9月在《Journal of Functional Foods》发表了题为《Lonicerin attenuates high-fat diet-induced hepatic steatosis through modulation of the gut microbiota-bile acid-FXR axis in mice》的研究论文（DOI: 10.1016/j.jff.2024.106466）。该研究首次揭示了忍冬苷（lonicerin）通过调控”肠道菌群-胆汁酸-FXR轴”改善高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性的分子机制，并证实其降脂效果优于其苷元木犀草素（luteolin）。

学术背景

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）作为代谢综合征的肝脏表现，其发病与肝脏脂肪酸代谢紊乱密切相关。近年研究发现，肠道菌群通过胆汁酸（bile acids, BAs）和短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）等代谢产物调控宿主脂质代谢。作为胆汁酸受体，法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）在肠道特异性激活后可抑制肝脏新生脂肪生成（de novo lipogenesis）。忍冬（Lonicera japonica Thunb.）是亚洲传统药食同源植物，其主要活性成分忍冬苷（luteolin 7-O-neohesperidoside）虽已知具有抗炎活性，但其对肝脏脂代谢及肠道菌群的调控作用尚未阐明。本研究旨在比较忍冬苷与其苷元木犀草素对高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性的干预效果，并探索其作用机制。

研究流程与方法

研究采用46只4周龄C57BL/6J雄性小鼠，随机分为五组：对照组（CTL，n=9）、高脂饮食组（HFD，n=10）、忍冬苷干预组（HFD+Lnc，n=8）、木犀草素干预组（HFD+Ltl，n=9）和阳性对照组（HFD+PC，n=10）。干预持续12周，主要实验流程包括：

1. 表型分析：每周记录体重和摄食量，干预结束后检测血浆脂质谱（总胆固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）、肝脏组织学（H&E和油红O染色）以及肝脏/粪便脂质含量（气相色谱分析）。

2. 代谢组学分析：

   • 采用GC-MS定量粪便SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸等）
   • 通过LC-MS/MS检测47种粪便胆汁酸谱
   • ELISA测定血浆FGF15水平

3. 分子机制研究：

   • qPCR和Western blot检测肝脏脂代谢关键基因（FAS、SREBP-1c、ACC1、CPT1、PPARα）及肠道FXR/FGF15通路表达
   • 16S rRNA测序分析肠道菌群（V3-V4区，Illumina MiSeq平台），使用DADA2方法生成ASVs，通过LEfSe分析差异菌属

4. 统计分析：采用单因素ANOVA和LSD事后检验，Spearman相关分析评估菌群-代谢物-宿主参数的关联性。

主要发现

1. 表型改善：忍冬苷使高脂饮食小鼠体重增长降低19%，白色脂肪组织减少17%，肝脏总脂肪酸下降30%，效果显著优于等摩尔剂量的木犀草素（p<0.05）。粪便脂质排泄量增加33%，提示其通过抑制膳食脂质吸收发挥作用。

2. 肝脏脂代谢调控：

   • 下调脂肪合成关键酶FAS的mRNA（↓42%）和蛋白（↓35%）表达
   • 抑制转录因子SREBP-1c及其下游靶点ACC1的mRNA表达
   • 尽管CPT1和PPARα蛋白表达降低，研究者认为这可能源于肝脏脂质负荷减轻后的反馈调节

3. 肠道菌群重塑：

   • 显著增加Dubosiella（↑2.8倍）、Eubacterium_brachy_group（↑1.5倍）和Bilophila（↑2.1倍）
   • 降低致病性Desulfovibrionaceae（↓54%）
   • 促进SCFAs产生（总SCFAs↑25%，其中乙酸↑26%，异戊酸↑35%）

4. 胆汁酸-FXR轴激活：

   • 粪便β-鼠胆酸（βMCA）增加220%，其牛磺酸结合形式TβMCA增加169%
   • 初级/次级胆汁酸比值升高（p<0.05）
   • 肠道FXR和FGF15蛋白表达分别上调1.7倍和2.1倍，血浆FGF15水平显著升高

5. 相关性网络：

   • Dubosiella丰度与白色脂肪组织（r=-0.62）、血浆TG（r=-0.58）负相关
   • βMCA与肝脏总脂肪酸（r=-0.71）强负相关
   • FXR表达与Eubacterium_brachy_group（r=0.59）呈正相关

结论与价值

该研究首次阐明忍冬苷通过三重机制改善肝脏脂肪变性：（1）直接抑制肝脏脂肪合成通路FAS/SREBP-1c；（2）富集有益菌Dubosiella和Bilophila，促进SCFAs产生；（3）调节胆汁酸谱（提升βMCA和初级胆汁酸比例），激活肠道FXR-FGF15信号轴。其科学价值在于： 1. 揭示忍冬苷降脂效果优于苷元的结构-活性关系，为黄酮苷类结构优化提供依据 2. 发现Dubosiella作为新型益生菌在脂代谢调控中的潜在作用 3. 提出”肠道菌群-胆汁酸-FXR轴”作为NAFLD干预的新靶点

研究亮点

1. 方法创新：整合多组学（16S测序、靶向代谢组、转录组）与经典病理学方法，构建”成分-菌群-代谢-靶点”完整证据链
2. 发现新颖：首次报道忍冬苷通过增加βMCA而非传统FXR激动剂来调节胆汁酸信号
3. 转化意义：为忍冬开发为改善代谢紊乱的功能食品提供理论支撑，50mg/kg剂量（相当于人体等效剂量~4mg/kg）显示出良好安全性

值得关注的是，研究揭示糖苷化可增强黄酮类化合物的生物利用度——忍冬苷通过糖基维持肠道滞留时间，更有效调控菌群和FXR通路，这为天然产物结构改造提供了新思路。未来研究可进一步验证Dubosiella菌株的益生功能，并探索忍冬苷在非人灵长类模型中的效果。