BabyScreen+ 基因组新生儿筛查研究的可行性、可接受性及临床结果研究报告

一、 研究团队与发表信息

本研究由来自澳大利亚墨尔本大学、默多克儿童研究所、维多利亚临床遗传学服务中心、澳大利亚基因组健康联盟、多伦多大学健康政策与管理评估研究所以及迪肯大学医学院等多个机构的Sebastian Lunke、Lilian Downie、Jade Caruana、Nathasha Kugenthiran、Paul De Fazio、Sebastian Hollizeck、Sophie E. Bouffler、David J. Amor、Alison D. Archibald、Yvonne Bombard、John Christodoulou、Marc Clausen、Wendy Fagan、Clara Gaff、Ronda F. Greaves、Christopher Gyngell、Anaita Kanga-Parabia、Nitzan Lang、Crystle Lee、Fiona Lynch、Anthony Marty、Melanie Marty、Candice McGregor、Jessica Riseley、Simon Sadedin、Katrina Scarff、Michelle Da Cunha Torres、Erin Tutty、Ching Vang、Meaghan Wall、Ee Ming Wong、Alison Yeung、Ilias Goranitis、Stephanie Best、Danya F. Vears和Zornitza Stark共同完成。该研究作为一篇原创研究论文（Article）于2025年10月9日在线发表在《Nature Medicine》（第31卷，第4236-4245页）期刊上。

二、 学术背景与研究目的

本研究属于医学遗传学、公共卫生和新生儿筛查的交叉领域。新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）是公共卫生领域最有效的干预措施之一。然而，随着基因组学和精准医学时代的到来，可诊断和治疗的罕见病数量激增，传统基于生物化学标志物的NBS程序在扩展新病种方面面临挑战（平均需时9年）。将基因组测序纳入新生儿筛查（Genomic Newborn Screening, GNBS）有望大幅增加可筛查的疾病数量，并纳入那些缺乏生物标志物的疾病（如儿童期癌症易感综合征），同时具备以较低增量成本增减筛查病种的灵活性，以及通过数据再利用为个体终身健康提供益处的潜力。

尽管关于GNBS的讨论已持续十年，但在如何提供（时机、同意方式）、使用何种检测模式或样本、筛查哪些疾病以及如何管理下游医疗系统影响等方面仍缺乏共识，也缺乏来自前瞻性队列研究的证据来指导政策和实施。目前多个医疗系统正在进行的研究正在测试不同实施模型的可行性。BabyScreen+研究旨在通过多学科评估，在一个公共医疗系统中，针对1000名新生儿的前瞻性队列，回答上述部分关键问题。具体目标包括：评估使用干血斑卡进行临床认证的全基因组测序的可行性；比较GNBS与标准新生儿筛查的结果；评估父母的心理社会结果；以及评估GNBS的可接受性。

三、 详细研究流程与方法

本研究是一项前瞻性队列研究，其工作流程主要包括招募、检测、结果分析和随访四个阶段，具体如下：

1. 研究对象招募与纳入：研究在澳大利亚维多利亚州开展，招募处于妊娠晚期的准父母。招募方式分为主动和被动两种。主动招募由医疗保健专业人员（助产士、产科医生、全科医生）向符合条件的孕妇提供研究邀请卡。被动招募则通过社交媒体广告、医院产前诊所海报/视频、邮寄的产前资料包中的邀请卡、短信以及指定的孕期应用程序广告进行。参与者通过扫描邀请卡上的二维码访问在线平台“Genetics Adviser”，该平台提供教育材料和决策支持。参与者需完成研究调查（T1，T2）并分别同意参与研究和接受临床GNBS，才能完成注册。最终，共有1288名准父母启动了注册，其中301名（23%）未完成注册、拒绝筛查或退出研究。研究对1000名新生儿完成了GNBS（包括13对双胞胎），其中男性523名（52%），女性477名（48%）。

2. 样本处理与基因组测序：研究使用与标准NBS相同的干血斑卡进行全基因组测序。具体流程为：在完成标准NBS后，从每张干血斑卡上取4个3毫米圆片提取DNA。使用无PCR建库试剂盒构建测序文库，并在Illumina NovaSeq X Plus平台上进行平均深度为30X的双端150碱基对测序。研究评估了使用干血斑进行测序的可行性。在处理的1003份样本中，有82份（8.2%）需要重新处理，原因包括样本相关失败（3.2%）和流程相关失败（5.0%）。通过优化样本定量方法和测序仪上样浓度，测序数据生成不达标的比例从最初的28%降至5%以下。

3. 基因组数据分析与解读：测序数据使用Illumina Emedgene变异分析软件（v35.0）进行分析，采用自定义的过滤器配置，旨在从605个与早发性、可治疗的儿童期疾病相关的基因中识别可能报告的变异。分析流程（图4）首先排除已知良性、频率过高或与疾病遗传模式不符的变异。随后，分析人员对系统标记的变异进行手动审查。手动审查分为两步：快速评估（<10分钟/变异）以排除因过滤器配置错误而标记的变异；无法快速排除的变异则进行完整的变异评估和分类。只有根据美国医学遗传学与基因组学学会指南被分类为可能致病或致病，且与相关遗传模式一致的变异才会被报告。携带者状态、成人发病或轻微疾病形式的变异以及意义未明的变异均不报告。

4. 结果返回与临床管理：结果分为“低风险”（未发现可报告变异）和“高风险”。低风险结果通过电子邮件和短信通知，并可在“Genetics Adviser”平台查看，可应要求提供遗传咨询。高风险结果则由遗传咨询师主动联系父母，讨论结果，安排临床遗传学咨询，随后进行额外检测（包括变异确认和分离分析），并根据需要转诊至专科服务。

5. 参与者调查与访谈：参与研究的父母在注册时提供人口统计学信息并完成调查（T1，T2），并在收到结果后3个月可选择完成另一项调查（T3）。调查内容涵盖决策难度、选择GNBS的原因、可接受性、对GNBS的态度以及对未来孩子进行GNBS的意愿。使用6项状态-特质焦虑量表简版测量特质焦虑，使用决策后悔量表评估决策后悔。对于收到高风险结果的婴儿父母，还使用了基因组结果量表（Genomics Outcome Scale, GOS）的改编版。此外，研究还对一部分参与者（包括接受者、拒绝者、低风险和高风险结果接收者）进行了半结构化访谈，以深入了解他们的决策过程、体验和观点。

四、 主要研究结果

1. 队列人口统计学与招募：研究样本在30岁以下、有两个或以上孩子、来自偏远地区以及社会经济优势与劣势指数（IRSAD）第一和第二五分位的父母中代表性不足，而高学历个体比例相对过高。主动招募（通过医疗专业人员）是完成注册参与者最多的方式（998人中的667人，占67%），且主动招募的注册未完成比例最低。

2. 干血斑基因组测序的可行性：所有需要重新提取和重新处理的样本均在第二次尝试中成功报告。若选择不重新处理样本，将会导致两个高风险结果被遗漏（UNC13D和GNAS基因相关疾病）。从样本采集到出具GNBS报告的平均周转时间为13天（目标为14天，73%的报告在目标时间内完成），从样本采集到完成标准NBS及GNBS的总平均时间为24天。随着测序失败率的降低，在目标时间内出具报告的比例从65%提高到了81%。

3. 基因组数据分析结果与高风险发现：在1000份研究样本中，451份（45%）被自动报告为低风险。其余549份（55%）样本中，手动审查了1045个变异，其中36个进行了全面评估，最终报告了18个。研究为16名新生儿（1.6%）出具了高风险结果报告。所有高风险结果均通过新鲜样本的正交测试得到确认，且与标准NBS结果无矛盾。其中仅有一例（GNAS变异导致的假性甲状旁腺功能减退症1a型）是通过标准NBS（甲状腺功能减退）检测到的，凸显了GNBS识别更广泛可干预罕见病的能力。

4. 高风险结果的临床影响：临床影响范围广泛，从采取预防措施或监测到积极管理。9个结果（涉及G6PD、MT-RNR1和RYR1基因）促使采取预防措施（如避免溶血危机诱因、避免氨基糖苷类药物暴露、避免特定麻醉剂），这些由GNBS团队管理，无需专科服务介入。5个结果（涉及FBN1、GNAS、ENG、GJB2和DICER1基因）启动了监测措施（如超声心动图、血液检查、MRI扫描、听力学评估及专科医生随访）。2个结果（涉及PHKB和UNC13D基因）导致了立即治疗。例如，UNC13D相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）患儿在结果披露时临床状况良好，但免疫学检测已显示早期免疫失调迹象。该诊断使得能够及早开始免疫调节剂治疗，并积极规划骨髓移植（在4月龄时实施）。此外，对一级亲属的级联检测使得20名亲属（12名父母和8名兄弟姐妹）获得了分子诊断。

5. 心理社会结果与对筛查的态度：大多数调查受访者（80%）表示他们“立即”同意进行GNBS，认为做决定“容易”或“非常容易”。只有8%的人认为决策困难。访谈对象重视“Genetics Adviser”平台，教育内容通常用于重申决定、提供考虑指导、理解决定的影响或促进与伴侣的讨论。选择GNBS的最主要影响因素是“为了了解孩子未来的预期”（77%的受访者）。拒绝GNBS的主要原因是担心结果对父母产生负面影响（80%的拒绝者）。在注册时，特质焦虑得分中位数为32.63。大多数调查受访者在注册时（80%）和T3调查时（85%）的得分低于可能临床状态焦虑的临界值。收到结果后，决策后悔程度非常低（中位数0）。收到高风险结果的父母完成的GOS量表（8人回应）显示，平均赋权得分为26.3（满分30）。大多数受访者（80%）表示会为未来的孩子选择GNBS，92%会向家庭成员推荐。除一人外，所有受访者都认为GNBS应向所有父母提供，97%认为应由公共资金资助。

五、 研究结论与价值

BabyScreen+研究证明，在一个公共医疗系统中，使用旨在对医疗系统和家庭干扰最小的可扩展模型，提供临床认证的基因组新生儿筛查是可行的。该模型整合了现有的标准NBS流程，能够快速提供临床认证的结果，并被父母高度接受。研究发现1.6%的新生儿存在筛查疾病的风险增加，这导致了一系列从预防措施、监测到骨髓移植的干预。仅有一例诊断是通过标准NBS发现的，突显了GNBS识别更广泛可干预罕见病的能力。父母对GNBS的态度积极，决策后悔程度极低。

该研究的科学价值在于为GNBS的大规模实施提供了关键的前瞻性实证数据，涵盖了从实验室技术可行性、临床效用、到家庭心理社会影响和可接受性的全方位评估。其应用价值在于展示了一个整合现有NBS路径、利用在线工具进行产前教育和同意、并通过自动化与人工审核平衡数据分析的潜在可扩展实施模型，为公共卫生政策制定者规划未来的GNBS项目提供了宝贵的参考框架和具体数据支持。

六、 研究亮点

1. 全面的多学科评估：研究不仅评估了实验室技术的可行性，还系统评估了临床结果、父母心理社会影响以及模型的可接受性，为GNBS的全面实施提供了多维度的证据。
2. 临床认证与整合模型：研究使用了经过临床认证（ISO15189）的全基因组测序，并将GNBS流程与现有的标准NBS程序相整合，强调了其在真实世界公共医疗系统中的可操作性。
3. 高风险结果的高检出率与临床效用：1.6%的高风险检出率以及这些结果带来的从预防到积极治疗（包括骨髓移植）的明确临床干预，强有力地证明了GNBS在早期识别和干预严重儿童疾病方面的潜在巨大价值。
4. 强调数据重用的诊断价值：研究期间有两名婴儿因临床需要进行了GNBS数据的诊断性再分析，其中一例在24小时内出具了报告，展示了GNBS数据在后续诊断中的再利用潜力，支持了“终身健康记录”的概念。
5. 深入的定性定量结合分析：通过大规模问卷调查与深入访谈相结合，研究深入揭示了父母决策的影响因素、决策体验以及对GNBS的态度，为设计以家庭为中心的筛查服务提供了重要见解。
6. 对公平性挑战的关注：研究明确指出招募人群在教育程度等方面存在偏倚，并强调未来大规模实施需要针对性努力以确保筛查及后续护理路径的公平可及，体现了研究的客观性和前瞻性。

七、 其他有价值内容

研究还通过建模展示了优化变异过滤配置对提高自动化报告率（从45%提升至82%的可能性）的影响，但同时指出这可能会增加假阴性结果的风险，为未来平衡自动化规模与准确性提供了数据参考。研究将自身结果与同期其他大型GNBS研究（如美国的GUARDIAN研究和比利时的BabyDetect研究）进行了简要对比，指出尽管BabyScreen+分析的基因数量（605个）更多，但其高风险结果率（1.6%）与其他研究相当，且平均报告时间（13天）更短。这些比较有助于在更广阔的图景中定位本研究的结果。最后，研究坦诚地讨论了其局限性，包括队列规模相对较小、招募人群的代表性不足，以及尚未测试国家级筛查项目所需的大规模实验室和临床系统，为未来研究方向指明了重点。