《国际生物大分子杂志》（*international journal of biological macromolecules*）于2024年3月20日在线发表了一篇由埃及开罗大学药学院药物有机化学系的Asmaa E. Kassab、Ehab M. Gedawy以及Badr大学药物与制药工业学院药物化学系的Alaa S. Sayed共同完成的综述论文，题为《融合噻吩作为优势骨架：通过靶向胆碱酯酶、单胺氧化酶、糖原合成酶激酶-3和Aβ聚集的抗阿尔茨海默病潜力综述》。

论文主题与背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球最常见的痴呆症病因，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经传递缺陷及氧化应激等。目前临床治疗药物（如乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和NMDA受体拮抗剂美金刚）仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。因此，开发多靶点抗AD药物成为研究热点。本文系统综述了融合噻吩衍生物（fused thiophene）作为优势骨架在抗AD药物设计中的潜力，涵盖其靶向胆碱酯酶（AChE、BChE）、单胺氧化酶（MAO）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）及抑制Aβ聚集的作用机制、构效关系（SAR）及合成路线。

主要观点与论据

1. 融合噻吩衍生物的多靶点作用机制

融合噻吩是一类含硫杂环化合物，其结构可灵活修饰以靶向AD的多个病理环节：
- 胆碱酯酶抑制：苯并噻吩（benzothiophene）衍生物（如化合物5b）通过结合乙酰胆碱酯酶（AChE）的催化活性位点（CAS）和外周阴离子位点（PAS），IC50达0.498 μM，与多奈哌齐相当。分子对接显示，其苯并噻吩核与Trp86、Tyr337等残基形成疏水相互作用（图3）。
- Aβ聚集抑制：噻吩并嘧啶（thienopyrimidine）衍生物（如18c）通过干扰Aβ纤维形成，抑制率达72.8%，优于对照药物GV-971（图7）。
- GSK-3β抑制：噻吩并吡唑（thienopyrazole）衍生物（如31b）特异性抑制GSK-3β（IC50=3.1 nM），减少tau蛋白Ser396位点磷酸化，且对CDK5等激酶选择性高（>320倍）（图13）。

2. 结构-活性关系（SAR）的关键发现

• 苯并噻吩类：C-2位引入二甲氨基乙基（如7b）可增强AChE抑制（IC50=0.033 μM），而末端苯环的电子供体（如甲氧基）降低活性（图4）。
  
• 噻吩并嘧啶类：N-苄基哌啶片段（如19b）比苯基哌嗪更利于Aβ抑制（IC50=2.081 μM），且五碳间隔链优化抗氧化活性（ORAC=8.099 μM TE/L）（图8）。
  
• 噻吩并吡啶类：双环己烷稠环（如29a）显著提升BChE抑制（IC50=0.58×10⁻² μM），甲基取代进一步增强活性（图11）。
  

3. 临床潜力与药物开发现状

• 已上市药物：苯并噻吩骨架药物（如雷洛昔芬、齐留通）和噻吩并嘧啶药物（如奥拉替尼）证实了该骨架的成药性（图1-2）。
  
• 在研候选物：噻吩并嘧啶衍生物DDP-225（5-HT3/去甲肾上腺素再摄取抑制剂）已完成AD治疗的II期临床试验（图1）。
  

4. 合成策略与优化方向

• 一锅法合成：如螺吡咯烷苯并噻吩（1）通过1,3-偶极环加成反应高效构建（图3）。
  
• 药效团融合：将多奈哌齐的苄基哌啶片段引入噻吩并三嗪（30a），实现AChE/BChE双抑制（IC50=0.¹²⁴⁄₀.379 nM）（图12）。
  

论文的意义与价值

1. 科学价值：系统总结了融合噻吩骨架的多靶点设计策略，为抗AD药物开发提供新思路。例如，GSK-3β抑制剂32通过“双位点占据”模型（氢键+疏水相互作用）实现高选择性（图13）。
   
2. 应用潜力：已有多款融合噻吩药物（如抗骨质疏松的雷洛昔芬）提示其低毒性和可成药性，加速临床转化。
   
3. 未来方向：需优化血脑屏障穿透性（如化合物29b的logP=4.18）和代谢稳定性（部分衍生物在肝微粒体中降解快）。
   

亮点总结

• 全面性：涵盖2005-2023年文献，分析66种融合噻吩药物及候选物。
  
• 创新性：提出“骨架-靶点-活性”三维SAR模型，如噻吩并三嗪的单碳间隔链优于双碳链（图12）。
  
• 跨学科整合：结合分子对接（如Glide软件）、ADMET预测（SwissADME）和动力学模拟，指导理性设计。
  

该综述为开发下一代抗AD药物提供了重要参考，尤其凸显了融合噻吩骨架在克服现有疗法局限性中的独特优势。