抗VEGF药物玻璃体内注射后无菌性炎症机制：一篇叙述性综述的学术报告

本文由William J. Anderson（圣路易斯大学医学院）、Natasha Ferreira Santos da Cruz（圣保罗联邦大学）、Luiz Henrique Lima（圣保罗联邦大学）、Geoffrey G. Emerson（明尼苏达视网膜中心）、Eduardo Büchele Rodrigues（圣路易斯大学医学院/圣保罗联邦大学）及Gustavo Barreto Melo（圣保罗联邦大学/塞尔希培眼科医院）合作完成，发表于2021年的《International Journal of Retina and Vitreous》（DOI:10.1186/s40942-021-00307-7）。这是一篇系统性综述，旨在探讨抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物玻璃体内注射后引发无菌性炎症的机制，并对比不同药物的临床差异。

核心观点与论据

1. 抗VEGF治疗后眼内炎症的临床特征与流行病学

抗VEGF治疗（如贝伐珠单抗bevacizumab、雷珠单抗ranibizumab、阿柏西普aflibercept和布洛西珠单抗brolucizumab）可能引发两种炎症反应：
- 急性无菌性炎症：通常在注射后5天内发生，表现为前房细胞（subclinical anterior chamber inflammation）或无菌性葡萄膜炎/眼内炎（sterile uveitis/endophthalmitis）。阿柏西普的前房炎症发生率最高（19%），而布洛西珠单抗的严重炎症率显著高于其他药物（4.4% vs. 阿柏西普0.3%）。
- 迟发性炎症性血管炎：仅与布洛西珠单抗相关，发生率为3.3%，可导致视网膜血管闭塞和视力丧失。

证据支持：
- 临床试验数据（如HAWK/HARRIER试验）显示，布洛西珠单抗的血管炎病例中22%出现中度视力丧失。
- 美国视网膜专家协会（ASRS）报告的26例布洛西珠单抗相关血管炎中，85%表现为闭塞性血管炎，46%患者最终视力下降超过3行。

2. 炎症的潜在致病因素

作者提出三类病因：
- 患者特异性因素：如抗药物抗体（ADA）的存在。布洛西珠单抗治疗前ADA阳性率高达43.7%，可能增加免疫反应风险。
- 药物特异性因素：
- 药物制造过程中的杂质（如内毒素或非人源蛋白）。例如，阿柏西普早期因不明原因引发15例炎症集群。
- 抗体结构差异：含Fc段的药物（如贝伐珠单抗）可能通过激活视网膜Fc受体引发炎症。
- 给药相关因素：
- 注射器硅油（silicone oil, SO）微滴与蛋白质结合形成免疫原性复合物。研究证实，注射前震荡注射器会释放更多硅油，导致蛋白质聚集（如Aflibercept案例中特定品牌注射器关联炎症）。

证据支持：
- 动物实验显示，硅油微滴可打破对自身蛋白的免疫耐受（如重组小鼠生长激素模型）。
- 硅油游离注射器（SO-free syringes）可减少蛋白质聚集，降低炎症风险。

3. 布洛西珠单抗相关血管炎的免疫学机制

目前认为其可能为IV型超敏反应（T细胞介导的自身免疫反应），依据包括：
- 玻璃体活检显示CD3+ T细胞和CD68+组织细胞浸润。
- 女性患者占比高（22/25例），提示激素或自身免疫倾向的影响。
- 与万古霉素相关出血性闭塞性视网膜血管炎（HORV）的病理相似性。

争议点：
部分学者提出混合型（III/IV型）超敏反应的可能性，因部分病例存在B细胞参与。

4. 临床管理与预防建议

• 鉴别诊断：感染性眼内炎（疼痛、前房积脓、严重充血）与无菌性炎症的区分至关重要。
  
• 治疗：糖皮质激素（局部/全身）对急性炎症有效，但对血管炎疗效有限（46%病例视力预后差）。
  
• 预防措施：
  
  • 避免注射前震荡注射器。
    
  • 使用硅油游离注射器或低硅油释放品牌。
    
  • 控制药物运输中的温度波动和机械振动。
    

论文的意义与价值

1. 临床指导：明确不同抗VEGF药物的炎症风险差异，为药物选择提供依据（如避免布洛西珠单抗用于高风险患者）。
   
2. 机制探索：提出硅油-蛋白质复合物的免疫原性假说，推动注射技术标准化。
   
3. 政策影响：FDA因高炎症率拒绝批准Abicipar pegol的案例，凸显本文对药物安全评估的参考价值。
   

亮点与创新

• 多维度分析：首次综合患者、药物和给药因素解释炎症机制。
  
• 硅油作用的实验证据：通过动物模型和临床病例证实硅油微滴的免疫佐剂效应。
  
• 布洛西珠单抗特异性研究：揭示其小分子结构（高组织穿透性）与迟发血管炎的关联。
  

未来方向

需进一步研究：
- 布洛西珠单抗血管炎的生物标志物。
- 硅油替代材料在注射器中的应用可行性。

（全文约2000字）