《The New England Journal of Medicine》2025年8月30日发表的一项多国III期随机对照试验（BAXHTN试验）研究：醛固酮合酶抑制剂Baxdrostat在难治性高血压患者中的疗效与安全性评估

一、主要作者与机构
本研究由来自全球多个顶尖机构的团队合作完成，通讯作者为英国伦敦大学学院心血管科学研究所的Bryan Williams教授（联系邮箱：bryan.williams@ucl.ac.uk）。共同第一作者包括美国南伊利诺伊大学的John M. Flack、法国巴黎乔治·蓬皮杜医院的Michel Azizi、美国布莱根妇女医院的Jenifer M. Brown等13位学者。研究由阿斯利康（AstraZeneca）等机构资助，临床试验注册号为NCT06034743。

二、学术背景
1. 科学领域：本研究属于心血管病学中的高血压治疗领域，聚焦于醛固酮（aldosterone）调控异常导致的难治性高血压（resistant hypertension）和未控制高血压（uncontrolled hypertension）的药物治疗。
2. 研究动机：尽管现有降压药（如利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂MRAs）广泛使用，但约30%患者血压仍无法达标。既往研究表明，醛固酮合成过度是难治性高血压的核心机制之一，但传统MRAs可能因剂量依赖性副作用（如高钾血症）受限。Baxdrostat作为一种高选择性醛固酮合酶抑制剂（aldosterone synthase inhibitor），通过直接阻断醛固酮合成而非受体拮抗发挥作用，理论上可避免MRAs的局限性。
3. 研究目标：评估Baxdrostat在12周治疗期内对难治性/未控制高血压患者的降压疗效和安全性，并通过随机撤药阶段（randomized-withdrawal phase）验证其持续作用机制。

三、研究方法与流程
1. 试验设计：
- 多阶段设计：试验分为4个连续部分（总时长52周），采用双盲、随机、安慰剂对照设计。
- Part 1（核心阶段）：12周双盲期，患者按1:1:1随机接受Baxdrostat 1 mg、2 mg或安慰剂每日一次。
- Part 2：12周开放标签期，原安慰剂组部分患者转为Baxdrostat治疗。
- Part 3：8周随机撤药期，评估停药后血压反弹。
- Part 4：20周开放标签安全性扩展（数据未完全成熟）。
- 分层随机化：根据基线血压（<145或≥145 mmHg）和高血压类型（难治性/未控制）分层。

1. 研究对象：

   • 纳入标准：年龄≥18岁，接受至少2种降压药（未控制高血压）或≥3种（难治性高血压，含利尿剂）治疗4周以上，坐位收缩压（seated SBP）140-170 mmHg。
     
   • 筛选流程：2591例筛查后，796例完成2周安慰剂导入期并随机分组，最终794例纳入全分析集（FAS）。
     

2. 干预与评估：

   • 主要终点：12周时坐位收缩压较基线的变化（最小二乘均值法）。
     
   • 次要终点：包括舒张压变化、血压达标率（<130 mmHg）、24小时动态血压（亚组）、血清醛固酮和肾素活性。
     
   • 安全性监测：重点关注高钾血症（血钾>6.0 mmol/L）、低钠血症和肾功能变化（eGFR）。
     

3. 数据分析：

   • 采用协方差分析（ANCOVA）比较组间差异，多重检验校正控制I类错误。
     
   • 敏感性分析包括末次观测值结转（LOCF）和符合方案集分析。
     

四、主要结果
1. 降压疗效：
- Part 1结果：12周时，1 mg和2 mg组坐位收缩压分别降低14.5 mmHg和15.7 mmHg，显著优于安慰剂组的5.8 mmHg（校正后差异：-8.7 mmHg和-9.8 mmHg，均P<0.001）。难治性高血压亚组疗效一致（差异-9.1至-9.8 mmHg）。
- 随机撤药期（Part 3）：继续Baxdrostat治疗组血压进一步降低3.7 mmHg，而安慰剂组反弹1.4 mmHg（差异-5.1 mmHg，P=0.002），提示药物作用持续。

1. 探索性结果：

   • 生化指标：Baxdrostat显著降低血清醛固酮（降幅达80%）并升高肾素活性（PRA），证实其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的靶向调节。
     
   • 血压达标率：Baxdrostat组40%患者达到SBP<130 mmHg，显著高于安慰剂组18.7%（OR=2.9）。
     

2. 安全性：

   • 高钾血症：2 mg组血钾>6.0 mmol/L发生率为3.0%（安慰剂0.4%），但仅1.5%患者因高钾停药。
     
   • 肾功能：eGFR早期下降约7 mL/min/1.73 m²（与血压降低相关），撤药后部分恢复。
     
   • 其他：低钠血症发生率较高（2 mg组22.8% vs 安慰剂7.0%），但需干预的严重事件罕见（≤2.3%）。
     

五、结论与价值
1. 科学意义：首次在III期试验中证实Baxdrostat可通过抑制醛固酮合成显著降低难治性高血压患者的血压，且疗效不受基线RAAS状态影响，为“醛固酮逃逸”现象提供了治疗新策略。
2. 临床价值：相较于MRAs，Baxdrostat的精准作用机制可能减少高钾风险，尤其适合慢性肾病或糖尿病等高危患者。其每日一次给药方案也提升了依从性。
3. 局限性：动态血压数据较少，长期心血管终点事件需进一步验证（BAX24试验正在进行）。

六、研究亮点
1. 创新性设计：结合双盲治疗期与随机撤药期，既验证短期疗效又阐明机制持续性。
2. 跨人群验证：同时纳入难治性和未控制高血压患者，证明醛固酮失调在两类人群中的普适作用。
3. 转化医学价值：通过药效动力学数据（醛固酮/PRA变化）直接关联临床疗效，强化机制解释。

七、其他发现
亚组分析显示，Baxdrostat对老年（≥75岁）、肥胖（BMI≥30）或肾功能不全（eGFR<60）患者疗效一致，提示广泛适用性。此外，其降压效果与另一醛固酮合酶抑制剂Lorundrostat（LAUNCH-HTN试验）相当，但安全性更优。