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人类血管化”芯片上滑膜”模型：机械刺激与微流控技术研究滑膜炎症及单核细胞招募

作者及机构
本研究由英国伦敦玛丽女王大学的Clare L. Thompson、Timothy Hopkins（通讯作者）等团队联合完成，合作机构包括基尔大学和Robert Jones & Agnes Hunt骨科医院。论文于2023年10月10日发表于期刊《Biomedical Materials》（Volume 18, Article 065013），采用开放获取模式。

学术背景
研究领域：本研究属于生物医学工程与类器官芯片（Organ-on-a-Chip, OOAC）技术的交叉领域，聚焦于关节炎病理机制研究。
研究动机：滑膜（synovium）作为关节内的重要组织，其炎症（synovitis）是类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）的核心病理特征。然而，现有临床前模型（如动物实验或简单2D培养）难以模拟人类滑膜的复杂生理环境，导致药物开发失败率高（约90%）。
科学问题：如何构建一个包含血管网络、机械刺激且能模拟炎症反应的人类滑膜模型？
研究目标：开发基于商业化芯片平台（Emulate Inc.）的血管化”芯片上滑膜”模型，整合流体剪切力与周期性拉伸应变，研究滑膜炎症对单核细胞招募的影响。

研究流程与方法
1. 模型构建
- 芯片设计：采用Emulate公司的Chip-S1®微流控芯片，包含上下两层通道，由多孔膜（50 μm厚，7 μm孔径）分隔。上层为滑膜通道（1 mm高），接种人源成纤维样滑膜细胞（HFLS）；下层为血管通道（0.2 mm高），接种人脐静脉内皮细胞（HUVECs）。
- 机械刺激：通过真空通道施加12%单轴循环拉伸应变（0.2 Hz），同时控制流体剪切力（30 μL/h）。

1. 细胞培养优化

   • 细胞来源：HFLS来自3名健康男性供体（32、39、75岁），HUVECs为商业化细胞系。
     
   • 基质涂层：滑膜通道使用500 μg/mL I型胶原（Collagen I），血管通道采用混合基质（250 μg/mL Collagen I + 25 μg/mL Fibronectin）。
     

2. 炎症诱导与机械刺激验证

   • 炎症刺激：在滑膜通道中加入IL-1β（1 ng/mL），持续72小时。
     
   • 屏障功能测试：通过3 kDa和70 kDa荧光葡聚糖（Dextran）的渗透性评估模型完整性。
     

3. 单核细胞招募实验

   • THP-1单核细胞：标记荧光后注入血管通道，在静态条件下孵育3小时，通过共聚焦显微镜量化附着细胞数。
     

4. 终点分析

   • 分子检测：ELISA分析炎症因子（IL-6、PGE2）、分解代谢酶（MMP-1）及透明质酸（Hyaluronan, HA）的分泌水平。
     
   • 免疫荧光：标记ICAM-1、VE-cadherin等蛋白，评估内皮细胞活化状态。
     

主要结果
1. 模型功能验证
- 屏障特性：共培养芯片对70 kDa葡聚糖的渗透性显著低于3 kDa（p<0.0001），模拟了滑膜的选择性滤过功能。
- 机械响应：12%应变上调HFLS的HA合成酶基因（HAS-1/HAS-3），促进透明质酸分泌（增加约5倍）。

1. 炎症反应

   • 细胞因子释放：IL-1β刺激后，IL-6分泌量达13,735 pg/mL（vs. 对照组177 pg/mL，p=0.0004），PGE2升高至11,207 pg/mL（vs. 22 pg/mL，p=0.0039）。
     
   • 内皮激活：ICAM-1表达显著增加（p<0.0001），单核细胞附着量提升16倍（p<0.0001）。
     

2. 病理机制模拟

   • 血管渗透性：炎症状态下，70 kDa葡聚糖渗透性持续升高至72小时，提示屏障功能破坏。
     

结论与价值
科学意义：该研究首次在商业化芯片平台上构建了具有机械刺激功能的血管化滑膜模型，填补了关节炎研究中生理相关模型的空白。
应用价值：
- 药物开发：可用于测试靶向滑膜的抗炎药物（如IL-6抑制剂）或评估药物递送效率。
- 个性化医疗：模型保留供体间差异（如HA分泌量），未来可扩展至患者特异性研究。

研究亮点
1. 技术创新：整合双通道设计、动态机械加载与实时分子检测，突破传统静态模型的局限。
2. 生理相关性：首次同时模拟滑膜剪切力与拉伸应变，重现关节炎中”机械-炎症”恶性循环。
3. 可推广性：基于商业化平台，降低技术门槛，促进学术与工业界的广泛应用。

局限性：未包含软骨组织互作模块，未来可扩展为”关节芯片”系统以研究软骨退化机制。

其他发现
- 供体差异：不同年龄供体的HFLS对IL-1β响应存在异质性（如MMP-1分泌量差异达3倍），提示模型适用于个体化研究。
- 透明质酸调控：机械应变与炎症协同调控HA分泌，为OA中滑液润滑功能失调提供新解释。

（全文共计约1,800字）