本研究由加州大学伯克利分校生物工程系的Subhajit Pal、Phillip B. Messersmith教授及其合作团队完成，并于近期发表在*Journal of the American Chemical Society*期刊上，是“纳米生物材料用于组织相互作用与治疗”特刊的一部分。
学术背景与研究目的
本研究隶属于生物材料与组织工程领域，聚焦于开发新型医用粘合剂。理想的医用粘合剂需要具备在湿润组织上快速、强力粘附的特性，同时兼具高生物相容性、可生物降解性以及类似于组织的柔韧性。然而，现有的医用粘合剂，例如氰基丙烯酸酯类“超级胶水”，虽然粘合强度高、固化快，但存在细胞毒性、质地刚硬且不可降解的缺陷，限制了其在体内的应用，尤其是需要长期植入或与敏感组织接触的场景。
α-硫辛酸（α-lipoic acid, αLA）作为一种天然存在的辅因子，因其聚合物具备良好的生物相容性、可降解性、粘附性和柔韧性，近年来被视为极具潜力的医用粘合剂前体。然而，αLA单体水溶性差，其聚合物聚αLA（poly(αLA)）疏水性高，导致传统制备方法需要高温、有机溶剂或复杂的工艺，难以在生理条件下直接应用于湿润组织。此外，poly(αLA)存在自发解聚的问题，且预聚合的poly(αLA)因疏水性强导致对湿润组织的粘附力显著下降。因此，实现αLA在生理条件下的原位聚合，是获得高性能组织粘合剂的关键。
本研究旨在解决上述挑战，开发一种基于αLA及其衍生物的、能够在接触湿润组织时快速聚合并形成强力粘合的医用“超级胶水”。研究目标包括：1）开发粉末和低粘度液体两种形式的粘合剂前体，以适应不同的手术需求和组织拓扑结构；2）确保粘合剂具备优异的力学性能、生物相容性和可降解性；3）探索粘合剂作为药物递送载体的潜力；4）利用其固有的离子特性，开发导电和传感功能，拓展其在生物电子领域的应用。
详细研究流程
本研究包含多个相互关联的实验流程，旨在从配方开发、性能表征到生物评价和功能拓展进行系统研究。
流程一：粘合剂前体的设计与开发 * 研究对象与配方设计： 研究团队设计了一系列由αLA、其钠盐（NaLA）以及活化酯修饰的αLA单体（S1或S2）组成的混合物。具体配方包括粉末状前体（αLA-PS1, αLA-PS2）和液体前体（αLA-LS1, αLA-LS2），各配方的摩尔百分比如表1所示。αLA-LS2在αLA-LS1的基础上，额外负载了2 wt%的小分子再生药物纳地帕卡（NaDPCA）。 * 处理与实验方法： 1. 粉末前体（αLA-PS）开发： 将αLA、NaLA和S2固体粉末物理混合。通过差示扫描量热法（DSC）分析混合物的热行为，发现αLA-PS1混合物的熔点降至45°C。研究观察到该粉末具有吸湿性，在室温空气中会逐渐转变为粘性凝胶，在37°C和高湿度（90%相对湿度）条件下，仅需5分钟即可完全转变为凝胶。向该凝胶中加入过量生理盐水，会立即引发进一步的聚合，形成黄色的弹性固体。流变学分析确认了凝胶的弹性固体性质，以及加水后模量（特别是储能模量G’）的显著增加，表明发生了水诱导的聚合延伸。研究者将这一现象归因于αLA与NaLA的共轭酸碱性质导致的吸湿性，以及混合物熔点的降低（共晶效应），共同促进了水诱导的自组装和聚合，他们称之为“水共晶聚合”效应。 2. 液体前体（αLA-LS）开发： 将αLA、NaLA和S1按特定摩尔比溶解于含有不同比例水的乙醇中。蒸发乙醇后，得到一种低粘度、可注射的液体（αLA-LS1），其中仅含24 wt%的乙醇，其余为水和单体。该液体在数月内粘度稳定，但接触过量水时会发生快速固化。流变学测试证实了其剪切稀化行为（即粘度随剪切速率增加而降低），且粘度随体系中水含量的增加而升高，表明水促进了聚合度的提高。
流程二：粘合剂力学与粘附性能表征 * 研究对象： 固化后的αLA-PS1、αLA-PS2、αLA-LS1（不同水含量）、αLA-PS1涂覆的poly(αLA)薄膜，以及负载药物的αLA-LS2。 * 实验方法： 1. 拉伸性能测试： 对原位水聚合制备的αLA-LS1薄膜进行应力-应变测试。结果显示，薄膜具有高柔韧性，在37°C生理盐水中浸泡24小时后，拉伸强度增加，断裂伸长率略有下降，表明聚合物网络随时间持续成熟。 2. 搭接剪切强度测试： 这是评估粘附性能的核心实验。将粘合剂前体施加于湿润的牛心包组织上，与另一片组织形成搭接接头，然后在37°C生理盐水中孵育不同时间（2分钟和24小时），随后测量将其拉断所需的剪切应力。 * 数据分析： 对所有搭接剪切测试进行统计学分析（n=5），并使用学生t检验计算p值以评估差异的显著性。
流程三：体外与体内生物相容性及降解性评价 * 研究对象： 聚合后的αLA-LS1、αLA-PS1、小鼠成纤维细胞（NIH 3T3）、以及植入粘合剂的小鼠模型。 * 实验方法： 1. 体外降解： 将聚合的αLA-LS1置于含有0.1 mM谷胱甘肽（GSH，一种能断裂二硫键的生物分子）的生理盐水中，观察其随时间（长达15天）的降解情况。 2. 体外细胞相容性： 将NIH 3T3细胞与原位聚合的αLA-PS1或αLA-LS1共培养24小时，通过细胞活力测定评估材料毒性。 3. 体内生物相容性： 将αLA-LS1皮下注射到小鼠背部（n=4）。观察小鼠行为和应用部位有无炎症迹象。3天后，取应用部位的皮肤及其他主要器官进行组织学（苏木精-伊红，H&E染色）分析，评估急性炎症或不良反应。
流程四：药物递送潜力研究 * 研究对象： 负载了NaDPCA（一种4-脯氨酰羟化酶抑制剂，可稳定HIF-1α蛋白，促进组织再生）的αLA-LS2。 * 实验方法： 1. 配方与表征： 制备含NaDPCA的αLA-LS2，观察其形态，并进行流变学测试以确认其剪切稀化性质。动态光散射（DLS）分析证实，在混合过程中，DPCA会因αLA的质子化作用而形成纳米颗粒（平均粒径约137 nm）。 2. 粘附性能验证： 对αLA-LS2进行搭接剪切测试，确保负载药物后粘附性能不受影响。 3. 药物释放研究： 测定从原位聚合的αLA-LS2中NaDPCA的释放曲线。 4. 生物活性验证： 将小鼠胚胎成纤维细胞与αLA-LS2共培养，通过免疫荧光检测HIF-1α的稳定情况，以确认释放的药物具有生物活性。
流程五：导电与传感性能探索 * 研究对象： 原位聚合的αLA-LS1薄膜。 * 实验方法： 1. 电导率测量： 构建包含粘合剂、9V电池和发光二极管（LED）的电路。通过测量电流-电压（I-V）特性曲线，计算粘合剂的电导率。并演示用粘合剂连接电路点亮LED的能力。 2. 应变传感性能： 将粘合剂制成传感器件，在拉伸-松弛循环中测量其电阻的相对变化。进一步，将该器件贴合在戴着手套的手指上，监测手指在不同弯曲角度（如60°和90°）时器件电阻的同步变化。
主要研究结果
配方开发与聚合机制方面： 研究成功开发了αLA-PS粉末和αLA-LS液体两种前体。DSC和流变学数据强有力地支持了“水共晶聚合”机制：吸湿性单体混合物吸收水分后引发自组装和自催化聚合，而混合物的低共熔点特性促进了这一过程在生理条件下的快速发生。αLA-LS的粘度随水含量增加而升高，直接证明了水对聚合度的调控作用。
力学与粘附性能方面： 应力-应变曲线证实了固化粘合剂的高柔韧性。搭接剪切测试获得了关键量化数据：αLA-PS1在孵育2分钟和24小时后的粘接强度分别为58 ± 9 kPa和80 ± 9 kPa；而用αLA-PS1粉末修饰的poly(αLA)薄膜性能更优，分别达到74 ± 11 kPa和96 ± 5 kPa。对于αLA-LS1，短时间孵育（2分钟）时，粘接强度随水含量增加而线性上升（从71到94 kPa），这受限于聚合物网络的内聚强度；而长时间孵育（24小时）后，网络成熟，粘接强度则呈现相反趋势（从108降至89 kPa），这归因于高水含量导致的前体疏水性增加和表面润湿性降低。这些数据清晰地揭示了聚合度、内聚强度与界面粘附强度之间的动态关系。此外，实验明确证实稳定剂S1/S2对于获得高且稳定的粘附强度至关重要，缺乏稳定剂的配方粘接强度显著下降。
生物相容性与降解性方面： 体外降解实验显示，αLA-LS1在含GSH的溶液中于15天内逐渐降解。细胞共培养实验表明，材料浸提液对NIH 3T3细胞的活力无负面影响，与培养基对照组相当。小鼠体内实验未观察到行为异常或注射部位炎症。组织学分析显示，植入部位皮肤及所检器官均无急性炎症或结构异常。这些结果共同证明了该粘合剂具有良好的生物相容性和预期的酶响应降解特性。
药物递送方面： αLA-LS2成功实现了NaDPCA的负载（通过原位纳米沉淀），且其流变性质和粘接强度（91 ± 19 kPa @2分钟，119 ± 12 kPa @24小时）与未载药的αLA-LS1相当，表明药物负载不影响其核心粘附功能。药物释放曲线显示NaDPCA在100小时内持续释放约50%。细胞实验证实，从粘合剂中释放的DPCA能有效抑制脯氨酰羟化酶，稳定HIF-1α蛋白，证明了其生物活性和作为持续给药平台的潜力。
导电与传感方面： I-V测试测得αLA-LS1在孵育30分钟和4小时后的电导率分别为1.74 ± 0.16 和 1.65 ± 0.08 mS/cm，证实了其固有的离子导电性。成功演示了用粘合剂连接电路点亮LED。应变传感实验显示，材料的电阻变化与施加的应变（高达485%）高度同步。当器件贴附于弯曲的手指时，能够清晰区分并记录不同弯曲角度（60° vs 90°）对应的电阻变化信号，展示了其作为可穿戴应变传感器的可行性。
研究结论与价值
本研究成功开发了一类基于α-硫辛酸的多功能、高性能医用粘合剂。其核心结论是，通过精心设计αLA、NaLA和活化酯单体的混合物，利用“水共晶聚合”机制，实现了在生理湿润环境下快速、强力的原位粘合。所获得的粘合剂不仅满足了医用粘合剂对强度、速度、生物相容性和可降解性的基本要求，还额外具备了药物控释和本征导电传感两大拓展功能。
其科学价值在于：1）深入揭示了αLA基单体混合物在水分作用下的特殊聚合行为与机理（水共晶效应）；2）为设计能在复杂生理环境中智能固化并具备多功能的生物材料提供了新范式。其应用价值巨大且多元：1）在临床医学上，可作为适用于多种手术场景（尤其微创和内部组织密封）的新型生物粘合剂或密封剂；2）在再生医学中，可作为负载生长因子或药物的局部给药平台，促进慢性伤口愈合和组织修复；3）在生物电子学领域，为开发可与组织紧密贴合、生物相容且可降解的柔性电子器件（如植入式传感器、健康监测贴片）提供了极具前景的核心材料。
研究亮点
其他有价值的内容
研究还展示了如何通过简单的表面修饰策略（用αLA-PS1粉末涂覆预制的poly(αLA)薄膜），将原本对湿组织粘附性差的材料转变为高性能的“现成”粘合贴片，这进一步体现了该技术平台的灵活性和可扩展性。此外，作者在竞争性经济利益声明中提及已成立公司（Asparaglue Inc.）推进该技术的商业化，也从侧面反映了该项研究成果的应用前景和潜在市场价值。