苏州地区绝经后2型糖尿病妇女VDR基因多态性与骨钙素相关心血管风险的相关性研究

作者及机构
本研究的通讯作者为施毕旻（shibimin@163.com），来自苏州大学附属第一医院内分泌科。合作作者包括林涛（昆山市中医医院老年病科/内分泌科及苏州大学附属第一医院内分泌科）、陈钰琼和赵星海（昆山市中医医院）。研究发表于《重庆医学》（*Chongqing Medical Journal*），网络首发日期为2025年11月7日。

学术背景
2型糖尿病（T2DM）是全球公共卫生挑战，其中心血管疾病（CVD）是主要死因。绝经后妇女因雌激素缺乏，心血管风险进一步升高。维生素D受体（VDR）基因多态性可能通过调控骨钙素（osteocalcin, OC）代谢影响糖代谢与心血管稳态。既往研究表明，VDR基因FokI多态性（rs2228570）的F等位基因可能缩短VDR蛋白结构域，降低DNA结合效率，从而加剧胰岛素抵抗。然而，绝经后T2DM妇女中VDR基因型、骨钙素代谢与心血管风险的交互作用尚未明确。本研究旨在揭示苏州地区该人群的遗传易感性机制，为个体化干预提供依据。

研究流程与方法
1. 研究对象与分组
- 前瞻性纳入512例绝经后女性（2020年3月至2024年3月），其中T2DM组246例，非T2DM对照组247例（19例脱落）。
- T2DM诊断依据WHO标准（HbA1c≥6.5%或空腹血糖≥7.0 mmol/L），排除合并骨代谢疾病或恶性肿瘤者。

1. 基因分型

   • 采用PCR-限制性片段长度多态性分析检测VDR基因FokI、BsmI、ApaI及TaqI位点。
     
   • 引物设计示例：FokI正向5′-ACTGACTCTGGCTCTGACCGT-3′，反向5′-CAGCCTTCACAGGTCATAGCAT-3′。
     
   • 通过Multiplex Snapshot系统完成分型，10%样本经双向测序验证，确保准确性。
     

2. 骨钙素检测

   • 使用ELISA法测定血清羧化骨钙素（carboxylated osteocalcin, cOCN）与未羧化骨钙素（uncarboxylated osteocalcin, ucOC），批内/批间变异系数分别%和%。
     

3. 代谢与心血管评估

   • 代谢指标：空腹血糖（葡萄糖氧化酶法）、胰岛素（ELISA）、HbA1c（高效液相色谱法）、HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）。
     
   • 心血管风险：高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）、心肌梗死（WHO标准）、心功能分级（NYHA标准）等。
     

4. 数据分析

   • 采用SPSS 22.0进行统计分析，组间比较用t检验或卡方检验，相关性分析采用Spearman秩相关与多元线性回归。
     

主要结果
1. 基因多态性分布
- T2DM组FokI FF基因型频率显著高于对照组（67.9% vs 65.2%，OR=2.52，95%CI=1.65-3.84，p<0.01），而BsmI、ApaI多态性无显著差异。

1. 代谢与心血管表型

   • FokI FF携带者的代谢紊乱更严重：空腹血糖（8.6±1.5 vs 5.2±0.8 mmol/L）、HbA1c（7.8±1.2% vs 5.5±0.6%）、HOMA-IR（4.2±1.1 vs 2.1±0.7）均显著升高（p<0.001）。
     
   • 心血管事件（如心肌梗死、心力衰竭）发生率显著增加（p≤0.03）。
     

2. 骨钙素与表型关联

   • T2DM组中，cOCN/ucOC水平与代谢指标（如BMI、HbA1c）呈负相关（p<0.01），与心血管事件（如心肌梗死β=0.65）呈正相关。非T2DM组无此关联。
     

结论与意义
本研究首次在苏州地区绝经后T2DM妇女中发现：
1. 遗传机制：VDR FokI FF基因型通过降低骨钙素羧化水平，加剧代谢紊乱与心血管风险。
2. 临床价值：为高危人群的早期筛查（如基因型检测）和靶向干预（如维生素D补充）提供依据。
3. 科学创新：揭示了“VDR-骨钙素-心血管”轴在糖尿病并发症中的特异性作用，弥补了亚洲人群数据空白。

研究亮点
1. 人群特异性：聚焦绝经后T2DM妇女，结合雌激素缺乏与代谢异常的双重病理背景。
2. 方法学严谨：采用多基因位点分型与双抗体ELISA检测，数据经多重填补法验证。
3. 转化潜力：提出FokI FF基因型可作为生物标志物，指导个体化治疗。

局限性
横断面设计无法推断因果关系，未来需通过维生素D干预试验或基因编辑模型进一步验证机制。