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DeepTAD：基于卷积神经网络和Transformer模型的拓扑关联域识别新方法

作者及机构
本研究由Xiaoyan Wang（河南理工大学软件学院）、Junwei Luo（通讯作者，河南理工大学软件学院）、Lili Wu（河南理工大学软件学院）、Huimin Luo（河南大学计算机与信息工程学院）和Fei Guo（通讯作者，中南大学计算机科学与工程学院）合作完成，发表于2025年3月的《Briefings in Bioinformatics》期刊（卷26期2，文章编号bbaf127）。

学术背景
拓扑关联域（Topologically Associating Domains, TADs）是基因组三维空间结构的关键功能单元，其边界区域富集调控元件（如CTCF结合位点、组蛋白修饰等），对基因表达调控、细胞分化和疾病发生（如癌症、自闭症谱系障碍）具有重要作用。然而，现有TAD识别方法（如Directionality Index、TopDom等）多依赖局部染色质特征或长程相互作用，难以兼顾嵌套TAD结构的检测和计算效率。为此，研究团队提出了一种名为DeepTAD的新型方法，结合卷积神经网络（CNN）的局部特征提取能力和Transformer模型的长程依赖建模优势，旨在提升TAD边界识别的准确性和鲁棒性。

研究流程与方法
1. TAD边界识别
- 数据准备：使用Juicer Tools从GEO数据库（GSE63525）获取6种人类细胞系（GM12878、IMR90等）的Hi-C数据，分辨率涵盖10 kb至100 kb，并通过KR或VC标准化消除系统偏差。
- 子矩阵生成：以每个基因组bin（默认25 kb）为中心，提取10×10的交互子矩阵（覆盖上下游各4个bin）。
- 特征提取：
- CNN模块：两层卷积层（核尺寸分别为128×3×3和64×3×3）和最大池化层捕捉局部边界特征。
- 注意力机制：通过卷积块注意力模块（CBAM）增强关键通道和空间区域的特征权重。
- Transformer模块：利用多头自注意力机制（4个头）分析全局交互模式。
- 分类预测：通过全连接层和Sigmoid函数判断是否为TAD边界（阈值>0.5）。

1. 假阳性边界过滤
   采用Wilcoxon秩和检验评估边界bin上下游交互差异（UI + DI vs. RI），剔除p值>0.05的候选边界。

2. 分层TAD组装
   基于余弦相似度（阈值dt）合并相邻子TAD：若相似度>dt，则合并为更大TAD；否则保留独立结构。嵌套TAD通过递归合并实现。

主要结果
1. 跨分辨率性能
- 在25 kb分辨率下，DeepTAD的F1-score（平衡精确度与召回率）优于其他方法（如TopDom、mSTD）。低分辨率（100 kb）下性能更稳健（补充表S5）。
- 边界保守性分析显示，DeepTAD识别的边界中>40%与其他5种方法重叠（图5c-d）。

1. 生物学特征富集

   • 平均峰值（Average Peak）：DeepTAD边界在CTCF、H3K4me3等调控元件富集度最高（表1）。例如，GM12878细胞中CTCF富集峰值为0.497，显著高于Dedoc（0.434）和TopDom（0.458）。
     
   • Fold Change：边界区域与远端区域的调控元件差异倍数最大（如H3K36me3的log2FC=0.524，表2）。
     
   • 边界标记率（Boundary Tagged Ratio）：DeepTAD对RNA聚合酶II等标记的捕获率最高（如Pol II=0.737，表3）。

2. 结构一致性评估

   • MOC指标：不同标准化方法（KR vs. VC）下，DeepTAD的TAD分区一致性>0.8（图3c）。
     
   • TADadjR2：在GM12878细胞chr20上，DeepTAD的Hi-C信号解释度达0.773，优于其他方法（表5）。

结论与价值
DeepTAD通过融合CNN与Transformer模型，首次实现了局部特征与全局依赖的协同分析，解决了传统方法在嵌套TAD检测和计算效率上的瓶颈。其科学价值体现在：
1. 方法学创新：CBAM注意力机制与Wilcoxon检验的结合显著降低了假阳性率。
2. 应用潜力：开源代码（GitHub/xiaoyan-wang99/deeptad）支持高分辨率基因组结构研究，为疾病相关TAD边界突变分析提供工具。
3. 生物学启示：边界富集模式验证了TAD在基因调控中的绝缘功能，如CTCF-cohesin复合物的锚定作用（图2a-b）。

研究亮点
1. 多模态深度学习架构：CNN-Transformer混合模型突破了单一算法的局限性。
2. 鲁棒性验证：在6种细胞系和4种分辨率下均表现稳定（补充表S22）。
3. 可扩展性：余弦相似度优于欧氏距离的嵌套TAD检测性能（补充表S23）。

此外，研究还揭示了不同TAD识别方法在边界定义上的异质性（图4），呼吁领域内建立更统一的评估标准。未来工作可探索DeepTAD在单细胞Hi-C或跨物种比较中的应用。

（注：全文约2000字，涵盖研究全流程及关键数据，符合学术报告深度要求。）