由Hee Jin Kim、Jinsoo Seo、Hong-Hee Won等研究人员主导，一项关于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）的重要研究于2025年发表在期刊*Alzheimer’s & Dementia*上。这项研究的团队来自多个韩国顶尖机构，包括三星医疗中心（Samsung Medical Center）、成均馆大学（Sungkyunkwan University）医学院、延世大学（Yonsei University）、大邱庆北科学技术院（Daegu Gyeongbuk Institute of Science & Technology）等。研究题为“阿尔茨海默病的多基因风险评分与认知轨迹和脑类器官表型相关”。本研究属于原创性研究，旨在探索经过优化的AD多基因风险评分（Polygenic Risk Score， PRS）的预测效能，及其与患者认知下降轨迹以及诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cell， iPSC）来源的脑类器官中AD病理表型之间的关联。

该研究的学术背景基于对阿尔茨海默病遗传风险日益深入的理解。AD是最常见的神经退行性疾病，其发病不仅与众所周知的载脂蛋白E（Apolipoprotein E， APOE）基因有关，还受到众多其他遗传因素的影响。多基因风险评分（PRS）通过汇总全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study， GWAS）中识别出的多个单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms， SNPs）的效应，已成为区分AD高遗传风险与低遗传风险个体的有力工具。然而，现有的PRS研究多基于欧洲人群的GWAS数据，其在非欧洲人群（尤其是亚洲人群）中的适用性和预测准确性存在疑问。此外，尽管已有研究探索PRS与AD诊断或脑结构异常的关联，但将其与AD核心病理生物标志物——淀粉样蛋白β（Amyloid β， Aβ）沉积相结合，并纵向研究其对认知轨迹影响的工作相对较少。另一方面，利用患者来源的iPSC分化的脑类器官模型，可以在排除环境干扰的情况下，直接研究遗传风险对AD病理发生的影响，为验证PRS的生物学相关性提供了独特平台。然而，此前尚无研究探索PRS在脑类器官模型中的作用。因此，本研究旨在解决三个核心问题：第一，优化并验证一个适用于韩国人群、且独立于APOE基因的AD多基因风险评分（Optimized PRS， OPT-PRS）；第二，探究OPT-PRS与纵向认知轨迹的关联，并分析这种关联是否受Aβ病理状态（阳性或阴性）的影响；第三，通过建立源自高、低OPT-PRS个体的iPSC脑类器官模型，验证OPT-PRS是否与AD相关的病理表型（如Aβ聚集和tau蛋白磷酸化）相关，从而在细胞水平确认其生物学意义。研究目标是整合遗传风险分层与先进的细胞模型，为AD的精准风险评估和个性化干预策略提供依据。

本研究包含三个主要部分，流程详尽且环环相扣。 首先，是OPT-PRS的构建与验证。研究招募了1634名来自韩国25个记忆诊所的参与者，构成数据集1（验证集，n=1255）和数据集2（独立重复集，n=379）。所有参与者均接受了神经心理学评估、脑磁共振成像（MRI）和Aβ正电子发射断层扫描（PET）检查。认知状态被分为认知未受损（Cognitively Unimpaired， CU）、遗忘型轻度认知障碍（Amnestic Mild Cognitive Impairment， aMCI）和阿尔茨海默病痴呆（AD Dementia， ADD）。研究人员使用基于欧洲人群的国际阿尔茨海默病基因组学计划（International Genomics of Alzheimer’s Project， IGAP）的GWAS汇总统计数据来构建PRS。为了确保PRS独立于APOE区域，他们排除了APOE基因座附近的SNP。利用PRSice-2软件，他们在数据集1中评估了一系列P值阈值和连锁不平衡（Linkage Disequilibrium）截断值，以确定预测ADD的最佳SNP组合。在先前包含39个SNP的PRS39基础上，本研究进一步排除了8个在韩国人群中效应方向与IGAP参考相反的SNP，最终得到了一个由31个SNP组成的优化评分，即OPT-PRS。个体OPT-PRS的计算为每个SNP风险等位基因数量与其对应效应系数（β）的加权和，并进行标准化。研究将OPT-PRS按分布分为四分位数，用于后续分组分析。为了验证其预测性能，研究人员采用逻辑回归模型，在校正了年龄、性别、教育年限、APOE ε4携带状态和前四个遗传主成分后，分析了OPT-PRS与ADD及Aβ阳性状态的关联。此外，他们还在一个来自英国生物样本库（UK Biobank）的独立中国队列（数据集3，n=1442）中测试了OPT-PRS的泛化能力。 其次，是OPT-PRS与认知轨迹的纵向关联分析。在数据集1中，有771名参与者在基线Aβ-PET扫描前后三年内完成了至少两次神经心理学随访（使用韩国版简易精神状态检查K-MMSE和临床痴呆评定量表-总分CDR-SB）。研究人员采用线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models）来分析OPT-PRS对随时间变化的认知评分的影响。模型固定效应包括年龄、性别、APOE ε4携带状态、基线认知状态、时间间隔，以及OPT-PRS与时间间隔的交互项。参与者被设定为随机效应。研究还根据基线Aβ状态（阳性[Aβ+]和阴性[Aβ-]）以及基线认知状态（CU， aMCI， ADD）进行了亚组分析，以探究关联的异质性。 第三，是iPSC脑类器官模型的建立与表型分析。为了在细胞水平验证遗传风险的影响，研究人员从OPT-PRS低分组（第一、二分位数）选取了4名供体，从高分组（第三、四分位数）选取了3名供体。从这些供体的外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells， PBMCs）中，使用Cytotune-iPS 2.0仙台病毒重编程试剂盒生成iPSC细胞系。所有iPSC系均经过核型正常性和多能性验证。随后，将这些iPSC分化为脑类器官，培养至第60天进行分析。此时间点的选择是基于先前研究显示，携带AD致病突变的类器官在此阶段可观察到Aβ累积增加。分析包括：通过免疫荧光染色观察Aβ聚集体的大小和分布；通过蛋白质免疫印迹（Western Blotting）检测总Aβ、磷酸化tau（p-tau217， p-taus396）的表达水平；通过酶联免疫吸附试验（ELISA）分别定量脑类器官裂解液中RIPA缓冲液可溶部分和不可溶部分的Aβ42含量，并计算不溶/可溶Aβ42比值；以及通过ELISA检测p-tau181水平。统计分析使用ImageJ进行图像分析，GraphPad Prism进行组间比较（未配对t检验）和相关分析。

研究取得了多方面的显著成果。 在OPT-PRS构建与验证方面，优化后的OPT-PRS（31个SNP）比之前的PRS39表现出更好的预测性能。在数据集1中，OPT-PRS每增加一个标准差，与ADD风险增加的比值比（Odds Ratio， OR）为2.44，与Aβ阳性的OR为2.05，均高于PRS39（OR分别为1.95和1.81）。这种优越性在独立的数据集2和基于中国人群的数据集3中得到了重复验证。特别重要的是，研究发现OPT-PRS对ADD和Aβ阳性的预测作用独立于APOE ε4状态。当联合分析OPT-PRS四分位数和APOE ε4状态时，风险呈现出叠加效应。例如，与OPT-PRS第一分位数的APOE ε4非携带者相比，OPT-PRS第四分位数的APOE ε4携带者患ADD的风险增加了7.37倍，出现Aβ阳性的风险增加了惊人的16.26倍。这些结果表明，OPT-PRS是一个适用于东亚人群、独立且有效的AD遗传风险预测工具。 在认知轨迹分析方面，纵向数据揭示了OPT-PRS与认知下降速度的明确关联。总体而言，处于OPT-PRS较高四分位数的参与者表现出更快的认知功能衰退（K-MMSE分数下降更快）和疾病严重程度进展（CDR-SB分数上升更快）。更为关键的是，这种关联在Aβ阳性的个体中尤为显著，而在Aβ阴性的个体中则不显著。在Aβ阳性亚组内，处于最高OPT-PRS四分位数的个体其认知下降速度显著快于最低四分位数组。对基线认知状态的分层分析进一步显示，在aMCI患者中，更高的OPT-PRS与更快的疾病严重程度进展相关。这些发现表明，OPT-PRS不仅预测患病风险，还能预测疾病进展速度，尤其是在已经出现Aβ病理的个体中，遗传风险加速了认知衰退的进程。 在iPSC脑类器官模型研究中，结果从生物学层面为OPT-PRS的意义提供了有力证据。首先，一个有趣的现象是，在最初的几批分化实验中，来自高OPT-PRS组的iPSC系产生的脑类器官体积普遍偏小或难以形成，暗示高遗传风险可能影响神经发育的早期过程。在成功获得可分析类器官后，病理表型分析显示：高OPT-PRS组的脑类器官中，免疫荧光观察到的Aβ聚集体有形成更大颗粒的趋势；尽管总Aβ蛋白水平在两组间无差异，但ELISA定量分析发现，高OPT-PRS组类器官中可溶性Aβ42水平显著降低，导致不溶/可溶Aβ42比值显著升高，这表明Aβ42在高风险组中更倾向于形成不溶性聚集体（即聚集增强）。同时，蛋白质免疫印迹和ELISA结果一致表明，高OPT-PRS组的脑类器官表现出显著升高的tau蛋白磷酸化水平（包括p-tau217， p-taus396和p-tau181）。此外，不溶/可溶Aβ42比值与p-tau181水平之间呈现正相关。这些结果共同表明，高水平OPT-PRS所代表的遗传风险，在细胞模型中直接转化为更强的Aβ聚集倾向和更显著的tau病理，再现了AD的核心病理特征。

本研究的结论可以概括为以下几点：第一，成功开发并验证了一个适用于韩国人群、且性能优于先前版本的优化AD多基因风险评分（OPT-PRS），该评分能够有效预测AD痴呆和Aβ病理，且其作用独立于APOE基因。第二，高OPT-PRS与更快的认知功能下降相关，尤其是在已经存在Aβ病理的个体中，这凸显了OPT-PRS在预测疾病进展轨迹方面的临床潜力。第三，利用患者来源的iPSC脑类器官模型，首次在体外证实了高遗传风险（高OPT-PRS）直接与AD的典型病理表型——即Aβ聚集性增强和tau蛋白过度磷酸化——相关联，为OPT-PRS的生物学相关性提供了直接证据。 这项研究具有重要的科学价值和应用价值。科学价值在于：它成功地将群体遗传学分析（PRS）、纵向临床表型追踪（认知轨迹）和前沿的体外疾病建模（iPSC脑类器官）三者有机结合，形成了一个从群体风险预测到个体细胞病理验证的完整证据链。这不仅加深了对AD多基因遗传架构的理解，也证实了PRS在跨人群（欧洲到东亚）中的一定可转移性及其背后的生物学基础。应用价值在于：OPT-PRS可作为AD风险评估和预后判断的有力工具，有助于早期识别高风险个体并进行针对性监测。更重要的是，基于PRS分层的脑类器官模型为AD研究开辟了新路径。这类“个性化”的疾病模型不仅可以用于揭示不同遗传背景下的发病机制差异，未来更有可能作为药物筛选平台，用于测试和开发针对特定遗传风险人群的个体化疗法，推动精准医疗在神经退行性疾病领域的发展。

本研究的亮点突出体现在以下几个方面：1. 方法学的整合与创新：研究并非单一方法，而是创新性地整合了遗传流行病学、纵向临床队列分析和干细胞疾病建模，形成了多维度的研究范式。2. 优化的跨人群PRS：针对亚洲人群优化PRS组成，并进行了严格的内部和外部验证（包括韩国独立队列和中国队列），提高了工具在非欧洲人群中的实用性。3. 病理生物标志物的深度结合：将PRS分析与Aβ-PET这一核心AD病理生物标志物紧密结合，并基于此进行亚组分析，揭示了遗传风险效应在Aβ阳性背景下更强的关键发现，使结论更为精准。4. 首创性的PRS-类器官验证模型：这是首次利用iPSC脑类器官模型来验证多基因风险评分（PRS）的生物学效应，成功在排除环境因素的体系中重现了遗传风险对应的病理表型，为PRS的机制研究提供了强有力的新工具。5. 发现早期发育可能受影响：高OPT-PRS组iPSC在脑类器官形成初期出现的困难，暗示AD遗传风险可能影响神经发育过程，这是一个值得深入探索的新线索。

此外，研究还包含一些有价值的补充内容。例如，在讨论部分，作者们系统回顾了相关文献，明确了本研究的定位（解决了以往研究缺乏Aβ生物标志物验证、缺少东亚人群数据、未在类器官模型中探索PRS等问题），并展望了未来方向，包括在更多样化的人群中 refining PRS模型，以及利用脑类器官模型进一步探索PRS驱动的AD机制和个性化治疗靶点。同时，作者也坦诚地指出了本研究的局限性，例如脑类器官实验的样本量相对较小、用于轨迹分析的独立重复数据集缺乏纵向数据等，体现了科学研究的严谨性。这些内容共同构成了一份完整、深入且具有前瞻性的学术研究报告。