学术报告

主要作者与研究机构

本文是一篇综述，由来自多个中医药研究机构的科研人员合作完成。共同第一作者为Mengqi Liao、Ling Men和Ming Gong。通讯作者为Mengnan Liu（西南医科大学附属中医医院心血管内科）和Mingtai Chen（深圳市中医院/广州中医药大学，以及中医药广东省实验室（横琴实验室））。其他作者分别来自广州中医药大学附属深圳医院（龙岗）、省部共建中医湿证国家重点实验室/广东省中医院/广州中医药大学第二附属医院等机构。该综述于2025年9月12日在线发表于《Apoptosis》期刊（第30卷，页码2676–2693）。

综述主题与核心观点

本文系统总结了草药（herbal medicine）制剂及生物活性单体通过靶向线粒体自噬（mitophagy）治疗心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia–reperfusion injury, MIRI）的研究进展。文章的核心观点是，线粒体自噬在MIRI中扮演着至关重要的双重角色，而草药能够通过多成分、多通路、多靶点的特性，对线粒体自噬进行精密的双向调节，从而维持线粒体稳态，发挥心肌保护作用。文章通过梳理近五年的研究，详细阐述了这一调节过程的具体分子机制。

线粒体自噬在MIRI中的双重作用

文章首先详细阐述了线粒体自噬在MIRI发病机制中的复杂角色。MIRI的病理过程涉及凋亡（apoptosis）、氧化应激（oxidative stress）、线粒体自噬和钙超载等多个环节。其中，心肌细胞中线粒体体积占比高达32%，是细胞能量和氧化代谢的核心。受损的线粒体是活性氧（reactive oxygen species, ROS）的主要来源，能导致DNA损伤和线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential, MMP）下降。因此，通过线粒体自噬及时清除受损线粒体对维持细胞内稳态至关重要。然而，线粒体自噬的作用具有两面性：适度的线粒体自噬是一种保护性适应机制，例如，在再灌注阶段，通过AMPK激活上调OPA1表达可增强线粒体融合与自噬，或通过轻度激活PINK1-Parkin通路快速清除ROS，从而减轻MIRI造成的心肌细胞损伤。与之相反，过度或不足的线粒体自噬则会加剧损伤。例如，MIRI患者中，PINK1的累积和Parkin的过度激活会导致线粒体蛋白过度泛素化、线粒体碎片化，并促进线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）的开放，最终加重MIRI。因此，文章强调，对线粒体自噬的程度进行精确调控是治疗的关键，而草药在这一方面展现出独特的优势。

草药对线粒体自噬的核心调控机制

文章的核心部分详细梳理了草药如何通过调节线粒体自噬来治疗MIRI，并将其作用机制主要归纳为对两条关键通路的调控。

第一条通路是PINK1（PTEN-induced putative kinase 1）-Parkin依赖性途径。该途径是线粒体自噬的经典机制。PINK1作为线粒体损伤的感受器，在受损线粒体外膜聚集，并招募并激活Parkin（一种E3泛素连接酶）。随后，自噬受体蛋白如p62/SQSTM1、NDP52和OPTN等聚集，与线粒体结合，介导自噬体吞噬线粒体。文章列举了多种草药单体通过激活此通路来促进保护性线粒体自噬的证据。例如，天麻素（gastrodin, GAS）在MIRI小鼠模型中，通过激活PINK1/Parkin信号通路，上调p62和LC3B II/I的蛋白表达，从而减轻心肌细胞损伤。同样，白藜芦醇（resveratrol）在缺氧/复氧（H/R）模型中，也通过增强Parkin与p62的相互作用来促进线粒体自噬。此外，临床常用的复方制剂如通心络胶囊（Tongxinluo capsule, TXL）也被证实能通过刺激PINK1/Parkin通路，增加线粒体LC3-II的表达，从而减轻MIRI。相反，部分草药则通过抑制此通路来防止过度线粒体自噬。例如，在MIRI大鼠模型中，高脂饮食背景下的黄芪甲苷（astragaloside IV）能显著降低PINK1和Parkin蛋白表达，抑制炎症反应，从而保护心肌。

第二条通路是PINK1/Parkin非依赖性途径，也称为受体介导的线粒体自噬（receptor-mediated mitophagy）。这类机制主要依赖如BNIP3、FUNDC1、NIX等位于线粒体外膜上的受体蛋白，它们含有LC3相互作用区（LC3-interacting region, LIR）结构域，能直接结合LC3以启动自噬。文章指出，草药的调控作用也覆盖此层面。例如，三七总皂苷（Panax notoginseng saponins, PNS）在MIRI大鼠模型中，能够增加LC3、HIF-1α、BNIP3、ATG5和Beclin-1的表达，从而增强线粒体自噬。而西洋参皂苷（Panax quinquefolius saponins, PQS）则通过抑制HIF-1a和BNIP3的表达来抑制线粒体自噬。在复方制剂中，双参宁心胶囊（Shuangshenningxin capsule, SSNX）能够下调PINK1/Parkin/FUNDC1/BNIP3相关蛋白的表达，在MIRI小型猪模型中抑制线粒体自噬，保护心肌。

草药的双向调节特性

文章的一个核心观点是草药对线粒体自噬具有显著的双向调节作用。这一特性使得同一种草药或活性成分在不同条件下可能表现出截然相反的效果。

例如，人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1, GRg1）既能通过激活SIRT1/PINK1/Parkin通路来增强线粒体自噬，改善小鼠心肌梗死后的心脏重构；又能在MIRI大鼠模型中通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，降低LC3-II/LC3-I比率和Beclin-1表达，从而抑制缺氧诱导的过度自噬。又如，小檗碱（berberine, BBR）在MIRI大鼠模型中能够增强HIF-1a/BNIP3通路，增加LC3II/I比率和NIX表达以促进线粒体自噬；但同时，其也能通过抗氧化活性，抑制BNIP3和Beclin-1的表达，从而抑制缺血/再灌注（I/R）期间过度的自噬激活。

文章总结指出，这种双向调节作用受到多种因素的影响，包括实验物种、给药时间、给药途径和剂量，其中激活线粒体自噬所需的剂量通常高于抑制线粒体自噬的剂量。这种特性与中医“扶正祛邪”的治疗理念相契合，即增强保护性自噬以“祛邪”（清除受损线粒体），同时抑制过度自噬以“扶正”（维持正常细胞代谢）。

从基础到临床的挑战与展望

文章最后客观评价了当前研究的局限，指出几乎所有关于草药调控线粒体自噬的证据都局限于动物和细胞模型，向临床转化面临巨大挑战。这主要是由于实验模型（如H9C2细胞系）与临床MIRI患者的病理复杂性（常合并糖尿病、高血压等）存在根本差异；现有的H/R模型也无法完全模拟人体内的血流动力学变化和细胞间相互作用。此外，草药本身存在批次差异和个体代谢转化等问题。尽管如此，这些基础研究对于阐明机制、筛选药物靶点仍不可或缺。为弥合这一鸿沟，未来的研究应推动如天麻素等有潜力的草药单体进入围手术期的临床研究，并利用纳米载体等技术提高药物的生物利用度。目前，关于以线粒体自噬为靶点，特别是针对草药防治MIRI的临床研究极为稀缺，本文呼吁未来应设计更多结合机制研究的严格随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），以提升草药临床疗效和机制的可信度。

文章的意义与价值

该综述系统地整理了近五年来草药通过调控线粒体自噬治疗MIRI的全部文献记录，为心血管研究领域提供了宝贵的治疗策略和新的研究方向。其科学价值在于，不仅清晰地梳理了线粒体自噬在MIRI中的核心机制，更重要的是，它聚合了分散的草药研究成果，首次全面、分类地展示了草药单体和复方制剂如何精确作用于PINK1/Parkin及受体介导的不同通路，并特别强调和解析了草药双向调节这一独特的治疗优势。这为未来开发以线粒体自噬为靶点的、疗效更佳且副作用更少的MIRI治疗方案提供了坚实的理论依据和潜在的候选药物清单。