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利用细胞外囊泡异质性进行诊断和治疗应用的综述

期刊:nature nanotechnologyDOI:https://doi.org/10.1038/s41565-024-01774-3

类型b

这篇综述文章由Randy P. Carney、Rachel R. Mizenko、Batuhan T. Bozkurt等作者撰写,他们来自加州大学戴维斯分校生物医学工程系和外科手术生物工程中心。文章发表在《Nature Nanotechnology》上,探讨了如何利用细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)的异质性进行诊断和治疗应用。

主题介绍

本文讨论了EVs在液体活检中的高诊断价值及其在癌症检测、伤口愈合、神经退行性疾病和心血管疾病中的治疗潜力。然而,这种异质性也阻碍了其临床转化,因此成为一把双刃剑。文章回顾了亚群异质性对EV功能的影响,并确定了解决现代分析平台中异质性的关键基石。

主要观点及支持证据

1. 细胞外囊泡的异质性

EVs是由脂质、甾醇、膜蛋白和糖类组成的复合生物材料,具有高度异质性。它们在大小和分子组成上的多样性为多种治疗应用提供了可能性。例如,某些EVs在循环生物流体中表现出增强的保留能力,并且可以避免吞噬清除以延长半衰期。此外,一些EVs显示出器官特异性,能够靶向特定组织中的细胞。这些特性使EVs在细胞通讯、迁移、分化和增殖中发挥重要作用。

支持证据: - EVs可以通过主动进入和融合被大多数细胞迅速吸收。 - 它们的纳米级尺寸允许通过增强渗透性和滞留效应(EPR效应)被动摄取到肿瘤中。 - 某些EVs可以穿过内皮屏障,包括血脑屏障(BBB)。

2. 异质性对功能的影响

EVs的大小和分子组成对其功能有显著影响。例如,较小的EVs(<50 nm)与较大的EVs相比,在膜蛋白组成上有差异。CD9和CD63这两种常见的EV四跨膜蛋白在不同生物发生途径(外泌体与内体)中的表达存在差异。

支持证据: - 单颗粒分析显示,每个囊泡只携带一小部分生物分子。 - 直径为150 nm的囊泡比30 nm的囊泡有25倍以上的表面积和125倍以上的体积,可能运输数千种更多的蛋白质和其他货物。

3. 解决异质性的技术方法

为了应对EV异质性带来的挑战,文章提出了三种关键基石: 1. 实施互补的单颗粒方法:使用多种互补的单颗粒表征技术来评估EV异质性。 2. 标准化的功能测定:建立标准化的功能测定方法,用于比较给定应用背景下的EV亚群。 3. 利用模拟EVs:利用具有定义特征的模拟EVs,加速基于EV的疗法和工程方法的发展。

支持证据: - 现代单颗粒平台包括纳米粒子追踪分析(NTA)、纳米流式细胞术(FCM)、超分辨率显微镜(SRM)等。 - 合成药物递送载体通常将其物理化学性质限制在狭窄范围内以最大化效力并最小化制备间的差异。

4. 临床应用中的挑战

尽管EVs在临床治疗中的应用已经展开,但很少考虑其异质性,导致缺乏严谨性和可重复性。目前几乎没有描述EV临床试验中亚群的文章。仅有一项正在进行的EV治疗试验详细描述了单个EV的特征。

支持证据: - 多数研究未能充分考虑EV亚群的异质性,这可能是当前基于EV的药物递送系统效果不佳的原因之一。 - 杂质亚群引起的脱靶效应可能会削弱其潜在影响。

5. 工程化纳米囊泡的前景

合成人工纳米囊泡(ANVs)的应用正在兴起,以解决内源性EVs的异质性和从培养细胞中收获效率较低的问题。ANVs通常以更高产量生产,但高产量纯化不一定能转化为样品的功能纯度和均一性。

支持证据: - ANVs通常使用脂质体作为基础底盘合成,通过声波处理、挤出、双重乳化、微流控装置或pH跳跃等方法制备。 - 微流控方法生产的ANVs结果更均匀。

文章的意义和价值

本文全面回顾了EVs和ANVs的研究现状,指出了该领域面临的主要挑战,并提出了克服这些挑战的具体策略。文章强调了单颗粒分析技术和微流控分离技术的重要性,以及标准化功能测定的迫切需求。此外,文章还展望了未来发展的关键里程碑,如先进的囊泡表征、标准化功能测定、临床试验优化、ANVs工程掌握等。这些内容不仅有助于推动EVs和ANVs的基础研究,也为未来的临床转化提供了重要的指导方向。

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